案例赏析｜在线颗粒分析系统在聚合材料中的应用

案例A

近年来，通过将无机颗粒与有机聚合物结合制备无机-有机复合材料在先进功能材料领域引起了越来越多的兴趣。通过将不同类型的无机填料颗粒（如纳米粒子、纳米纤维、碎片）与充当基质的聚合物进行聚合反应，从而形成具有更好机械强度、电导率、热阻的聚合物-填料复合材料。为了更好的理解复合材料的形成机理，Rodrigo Navia等人[1]利用氧化铝、蒙脱石、二氧化硅、Y型沸石和二氧化钛等商业无机吸附剂以及活性炭（有机吸附剂）用作填料颗粒，丙烯酰胺作为聚合物前体，通过原位聚合制备聚合物-填料复合材料，同时利用FBRM对聚合过程中的粒径变化动力学进行监测发现所有材料都遵循不同的复合材料形成机制，这取决于填料颗粒的尺寸以及聚合物与填料的相互作用。

当蒙脱石（A）和氧化铝（B）为填料颗粒，聚合过程中粒径小于1000μm的颗粒数量增加，但在这两种材料中，变化主要集中在5-15μm的范围内，而剩余的粒径区域几乎保持不变。这表明与5-15μm范围内的原材料相比，开发的复合材料在聚合过程中产生了尺寸稍大的颗粒，很可能遵循造粒机制。在这些情况下，填料可以作为核心材料，而原位形成的聚丙烯酰胺可以作为支撑壳材料。

从粒度分布图来看，在蒙脱石的聚合过程中，大多数颗粒在5-50μm范围内，粒径分布随着工艺时间的推移而增加。此外，24小时后，最大颗粒数仅为5-25μm，这表明使用蒙脱石作为填料颗粒时，粒径分布均匀。氧化铝的粒度分布变化与蒙脱石相似，8小时后，聚丙烯酰胺-氧化铝复合材料显示出50-100μm范围内的适量颗粒，但之后可能因为搅拌作用导致粒径变小。虽然50-100μm范围内的颗粒数目下降，但5-15μm的颗粒逐渐上升，这表明颗粒破裂后进入造粒过程。

当二氧化硅（C）作为填料颗粒时，小于1000μm的颗粒数目不断下降，这可能是二氧化硅分散或系统中出现沉淀物/凝固的结果。粒径分布图表明16小时后，体系维持稳定，虽然5-15μm的颗粒分布在不同时间是均匀的，但随着时间的推移，颗粒数目发生下降。因此，二氧化硅作为填料颗粒可能遵循涂层或填充过程，这将改变聚合物基复合材料制备过程中介质的分散性。

Y型沸石（D）作为填料颗粒在相应的聚合物基复合材料制备过程中显示出极其稳定的趋势。虽然结果总粒径没有变化，但5-15μm区间的颗粒数目略有增加，这可能符合造粒机制。并且和蒙脱石和氧化铝结果相似，体系中的粒径分布在8小时达到稳定。这些结果表明，聚合过程发生在5-15μm的范围内而对整体粒度分布没有任何影响。

当二氧化钛（E）作为填料颗粒，5-15μm范围内颗粒数目在不断增大，表明复合材料形成过程遵循造粒机制。但对总颗粒数目监测发现其趋势呈现先增加后减少，这可能与团聚过程有关。因为在5-15μm区间的颗粒没有下降，且粒度分布图表明8小时后，形成了5-10μm范围内更均匀的颗粒，然后保持不变，直到过程结束（24小时）。因此，颗粒数目下降的原因可能与二氧化硅类似。

在活性炭（F）作为填料颗粒时，颗粒数目先减小到最小值，然后非常缓慢地增加，直到工艺时间结束。粒度分布图显示，反应时间从8小时到24小时，弦长略有增加。所有这些变化都在5-25μm的范围内，这表明样品中粒径的均匀性。粒径的初始下降可能与活性炭在水介质中的快速分散有关，这与本研究中使用的无机填料颗粒完全不同。通过进一步研究

残余生物质（G）作为填充颗粒发现，聚合过程中的颗粒数目随着反应时间的增加而不断增大，并且5-15μm区间的颗粒数目持续增加，这表示残留生物质的较大颗粒发生了造粒/团聚，并原位形成了聚丙烯酰胺。

图1 不同材料与聚丙烯酰胺聚合过程中的实时粒度趋势结果（A-蒙脱石、B-氧化铝、C-二氧化硅、D-Y型沸石、E-二氧化钛、F-活性炭、G-残留生物质）

图2  不同材料与聚丙烯酰胺聚合过程中的不同时刻的粒度分布图（A-蒙脱石、B-氧化铝、C-二氧化硅、D-Y型沸石、E-二氧化钛、F-活性炭、G-残留生物质）

案例B

自1986年欧洲药品管理局批准第一种商用PLGA微球产品以来，作为长效注射剂的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球取得了巨大的成功。但迄今为止，设计质量（QBD）原则尚未应用于PLGA微球的开发，更重要的是，关键材料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性不明确，严重阻碍了PLGA微球从实验室到临床的发展。Arfidin Anwar等人[2]使用两亲性嵌段共聚物mPEG-PLGA作为聚合物基质，没食子酸作为模型药物，采用微混合器制备微球，同时通过FBRM实时监测固化过程的动态趋势，最终实现了高包封率（91.42%）、窄粒径分布（0.781）和低初始爆发释放（10.04%）的mPEG-PLGA微球的制备。

图3A显示的是整个凝固过程中的粒度变化趋势，从中可以看出凝固过程有三个阶段的粒径变化。首先在初始的120分钟内，体系的粒径从25μm逐渐增加到28μm，这可能是PEG的亲水链拉伸到水相并吸收水导致的。在随后的10分钟内，体系的粒径显著下降，这表明乳液液滴随着有机溶剂的蒸发而变成微球。原因可能是mPEG-PLGA的两亲性起到了乳化剂的作用，从而降低界面张力，促使了水分子与PEG链结合，最终使得乳液液滴核心的PLGA链硬化得更快，而PLGA链沉淀后，共聚物失去了其两亲性。

最后，从130分钟到300分钟，粒径不再变化，这反映了固化过程已经完成，因此可以看出通过监测粒径的趋势变化能够迅速确定凝固终点。将上面三个步骤结合起来就是整个凝固过程，其机理图如图3B所示。

图3 （A） 固化过程中粒径变化趋势图、（B）乳液液滴向微球的转化机理

案例C

颗粒尺寸分布（CSD）的控制是大多数悬浮聚合生产工艺中至关重要的步骤，因为它将决定最终聚合物材料的性能，尤其当聚合物珠用于医疗和生物医学应用时，高精度的CSD能够确保安全和可重复的生物医学结果。Gustavo Dias Azevedo等人[3]利用FBRM研究将不同的非常规技术应用于工艺中是否能增强对悬浮聚合体系中聚（乙酸乙烯酯-甲基丙烯酸甲酯）P（VAc-co-MMA）珠粒的CSD控制，最终发现通过半间歇操作、添加抑制剂以及向有机相中添加聚合材料都能够改变体系的粘度变化速率，使得体系反应速率和粘度相互匹配，最终以生长为主，形成适当大小且分布较窄的CSD。

研究人员利用FBRM探索了四种条件下聚合物珠的CSD：R00：在室温下将所需量的聚乙烯醇（PVA）溶解在水中制备连续（水）相并加入到反应器中，随后在烧杯中溶解所需量的过氧化苯甲酰（BPO）、甲基丙烯酸甲酯（MMA）和乙酸乙烯酯（Vac）制备分散（有机）相，当水相达到所需反应温度时将有机相加入到反应器中；R01：当采用半间歇操作时，在反应开始时向反应容器中加入30mL有机相。然后，每10分钟向反应容器中加入35mL有机相，直到在反应器中达到所需的有机相总量；R02：在室温下将所需量PVA和抑制剂（HQ）溶解在水中制备连续（水）相，并采用半间歇操作；R03：在室温下将所需量PVA和抑制剂（HQ）溶解在水中制备连续（水）相，将P（Vac-co-MMA）溶解在有机相中，并采用半间歇操作；

粒径分布图相较于趋势图更能够帮助研究人员判断不同工艺的结晶机理，从图（4-6、9）的四个粒径分布图可以看出R00工艺的初始CSD较宽（图4），因为体系粘度上升，导致颗粒聚结，体系的平均尺寸快速增加，但聚结不同于生长，体系最终呈现双峰分布。而半间歇工艺形成的低粘度使得体系的聚结现象减少，平均尺寸降低，CSD也较窄（图5），这说明半间歇操作模式的这种特性对于生产更均匀的聚合物颗粒非常有益。抑制剂能够减缓反应速率（图7），因此R02工艺中的聚合物浓度和粘度增长缓慢，这使得体系的聚合物颗粒以生长为主，颗粒尺寸分布更加均匀，最终体系的CSD变窄（图6）。

对比R02和R00的CSD（图8）可以看出，当向反应混合物中加入少量HQ时，CSD的轨迹要稳定得多。尽管R00的CSD最终以小尺寸为主，但分布相较于R02要宽，并且R00的CSD在100μm处有肩峰出现，而R02的CSD大部分时候都呈现单峰特征，这可能是因为反应的转化率较低，导致聚合物浓度较低以及悬浮相的粘度较低，降低了聚结速率，从而形成了更规则的CSD。

因此结合前三个工艺优点的R03工艺显示出最特别的CSD（图9），在整个生产过程中CSD基本保持不变，这可能是因为P（Vac-co-MMA）增加了反应介质的粘度，但半间歇操作和抑制剂又对反应速率进行了限制，使得在悬浮聚化过程中迅速达到破碎率和聚结率之间的平衡，从而最终导致整个过程具有大致相同轮廓的CSD，并且粘度变大使得平均粒径也变大。

图4 CSD在标准VAc/MMA悬浮聚合工艺（R00）中的变化

图5 CSD在半间歇工艺（R01）中的变化

图6 CSD在半间歇工艺叠加抑制剂（R02）中的变化

图7 抑制剂存在与否的条件下反应中的总单体转化率

图8 R00和R02工艺中悬浮颗粒CSD的比较

图9 CSD在半间歇工艺叠加抑制剂和聚合物条件下（R03）中的变化

参考文献