朝向过程系统工程的中药制药工业发展战略

⊙作者：吴志生，徐冰，王耘，史新元，乔延江

伴随着新一轮产业革命的转变，从德国工程院提出“工业4.0计划”，欧盟提出“未来工厂计划”，美国政府提出《制造业行动计划》等概念，我国正采取积极的政策态势推动先进制造业发展，在2015年5月8日也提出了《ZG制造2025》战略。在创新体系生态化和产业革命背景下，医药制造业是《ZG制造2025》计划的ZD领域。从《ZG制造2025》内容要求出发，制药行业“智能制造”是制造业产业革命的突出领域，其包括装备智能化与制造过程智能化。

自动化和信息化是实现中药制药行业装备智能化与制造过程智能化的重要组成部分。其一，制药工业智能分析是智能制造自动化和信息化前提。制药工业智能分析必须具备制造装备过程在线分析能力、自动化感知能力、自学习与自决策能力以及自适应与自执行能力，即“四种能力”。其二，制药工业智能化控制是实现智能制造自动化和信息化基础。建立基于物联网技术、大数据技术、云计算技术等信息物理系统的智能化控制，实现制药工业自动化和信息化。

中药制药工业是我国医药行业中拥有自主知识产权的民族产业。围绕国家打造“健康ZG”战略契机，加快构建中药制造这一民族产业，实现中药制药工业自动化、信息化和网络化是中医药人的愿望。目前，中药制药工业多为分批/间歇生产制造，制药过程鲜有进行质量评价，制药过程数据是一座座“孤岛”，整个制药过程尚未形成完整和规范的质量控制体系，无法有效用于制药过程控制与管理决策。结合国际先进制药工程技术进展，随着质量源于设计（QbD）、连续制造等先进制药理念提出与实施，中药制药工业发展迎来了前所未有的发展机遇。

中药制药工业应采用先进制药技术，从顶层设计的层次谋划中药制药工业发展战略，实现中药制药工业创新驱动。这里，笔者需要指出的是制药工业制造水平革新具有指导意义的两场会议，分别是2015年4月召开的第201场ZG工程科技论坛和2016年3月召开的北京大学药品连续制造研讨会。随着学科的发展和技术的进步要求，无论是会议主题“中药工业4. 0”的战略性构想，还是中药制药工业从数字制药迈向连续、智慧制药时代，其实确切说是以工艺单元质量为核心转向以产品品质工程为目标的设计转变时代，正朝向过程的连续化、自动化、信息化综合集成，这其实就是过程系统工程研究范畴。

1 基于系统思想和方法论认识中药制药工业

人的思维方式经历了从古代表面经验思维、牛顿为代表的还原论思维，到注重整体的系统科学思维发展。系统科学思想已成为现代科学思维方式的主流，恩格斯就指出，“15世纪以来自然科学，由于分析方法占了主导地位，造成了Z近几个世纪特有的局限性，即形而上学的思想方式。而随着自然科学进入大综合的阶段，自然科学不可避免地从还原论思维方式复归到辩证的思维”。

中药制药工业同样是在单元分析概念的基础上建立起来的，很少考虑如何把过程单元联系起来形成一个完整的过程系统。但在工业设计开发一个中药制药工艺系统时，不仅要选择所需单元质量，更重要的是从整体设计该过程并使之达到较高品质。把系统科学思维引入到中药制药工业当中，从制药过程的整体性出发，先综合，后分析，Z后再形成一个新级别的综合。其中，从中药制药过程系统的内部要素之间的关系和作用，把握它们之间的系统结构；从中药制药过程系统的整体性结构和功能去把握它们的整体效应；从制药过程系统组成要素与整体的关系与作用，去揭示制药过程系统中质量传递的现象、本质及其规律。因此，把制药工业看作系统，运用系统工程技术分析和综合是中药制药工业发展的必然趋势。

2 过程系统工程为中药制药工业提供指导

钱学森教授指出，系统工程是“组织管理系统的规划、研究、制造、试验、使用的科学方法，是一种对所有系统都具有普遍意义的科学方法”。随着系统工程、信息技术等发展，过程系统工程被老一辈科学家提出，20世纪90年代初在ZG系统工程学会主席钱学森建议下，成立了以成思危副委员长为主任的ZG系统工程学会过程系统工程专业委员会，当时专业委员会横跨11个部委。过程系统工程专业委员会的核心功能是过程系统的组织、计划、协调、设计、控制和管理，其目的是总体达成技术及经济上的Zyou化，以符合可持续发展的要求。

目前，中药制药工业技术与其它行业相比，还有许多特殊问题有待解决和落实。虽然目前已经可以看到不少有关从概念上描绘的框图与战略构想，但笔者认为在没有真正落实之前，一切也都仅是概念而已。这一切都有待踏踏实实地探索与不断完善，切勿过早地打上中药工业的“智能制造”标签。当然，根据目前中药制药工业自动化与信息化的水平与现状，中药制药工业正朝向过程连续化、自动化、信息化综合集成，形成物质流、能量流和信息流的联结网络，即中药制药过程系统。将系统工程的思想、方法用于解决中药制药过程系统的设计、工程开发、监测与控制等系列问题，形成中药制药过程系统工程。

3 中药制药过程系统工程实践的2个方面

3.1 中药制药过程实时监测与工程

中药制药过程实时监测是实现智能分析数据与信息自动化感知的有效手段。在我国加速医药工业化进程，实施医药制造2025关键时期，中药制造过程实时监测是实现制造智能化分析的基础，是保证中药产品质量均一性的有效手段，是学科ZD研究领域之一。近年，分析化学学科的飞速发展，从静态分析到动态分析、从破坏试样到无损分析，从离线分析到在线分析，其关注点是实时监测。中药制药过程实时监测立足于中药制药过程系统的关键工艺参数、关键质量属性等进行实时监测，并对制药过程进行反馈和优化控制提供数据支撑。

笔者提出了中药制药过程系统的质量实时监测这一研究领域，见图1。以中药制药过程质量稳定均一为基础，以传感/谱学/成像联用技术、多变量分析之信息技术、实时监测共性技术为支撑，构建中药制药过程实时监测与工程。

图1  中药制药过程系统的质量实时监测

①提出了中药实时监测误差理论，创建基于奈曼-皮尔逊监测理论的多变量检测限和多变量定量限计算方法，创建基于总误差理论的多变量模型可靠性方法；建立了中药质量实时监测的模型准确性轮廓方法验证，实现了准确性、精密度、风险性、线性、定量限、检测限和不确定性的多源信息融合目标，解决了实时监测模型可靠性问题；

②针对多变量模型构建与性能提升，首chuang实时监测的全局模型构建与评价方法，发现中药质量实时监测的多变量误差传递规律；

③建立浓度扰度的差谱、浓度扰度的二维相关光谱及密度泛函理论的实时监测中药制药有效成分的信息辨识技术；

④以声光可调型和微电子阵列型为例，构建了中药质量实时监测的适宜性技术特征；以配方颗粒、中药注射液提取过程等为例，实现了浓度、湿度、温度、密度、包衣厚度、粒度中药质量实时监测，设计研发自主知识产权的中药质量实时在线监测预处理工程技术。

3.2 中药制药过程控制与优化

实现中药制药工业过程智能化，首先必须提升中药制药工业过程的自动化、

模型化与网络化的水平，才能建立中药制药工业过程智能化。制药工业智能化控制是实现智能制造自动化和信息化的基础。伴随ZG制造2025战略提出与实施，积极开发并应用先进的过程控制技术，如自动化批控制技术，模块先进控制技术(MAPC)，模糊控制技术等，保证产品质量的均一稳定，增强中药产品核心竞争力具有重要意义。

建立基于物联网技术、大数据技术、云计算技术等信息物理系统的智能化控制技术，采用非接触式检测技术、嵌人式技术，无线通讯技术等技术，实现中药制药工业自动化和信息化。目前，我国中药制药企业在自动化基础建设和应用方面都有很大进步，如自动化信息技术（MES）已应用于一些中药制药企业生产过程中，从而减少人为操作过程中出现的差异性，实现生产的自动化等，Z终保障中药产品质量。

当然，中药制药工业过程控制还处于刚刚起步阶段，鲜有提供必要的关键质量参数和工艺条件参数的数据输出，更无法提供对整个制药质量属性进行优化控制的数据输入。随着中药制药领域采集和存储的过程变量和产品质量数据日益庞大，数理统计方法对生产过程数据进行处理与质量评价，如，多变量统计过程控制(MSPC)方法。统计过程控制(SPC)就是将数学统计分析理论用于工业生产过程，对产品进行质量控制。单变量统计过程控制(SPC)Z早可追溯到1924年，当时在美国贝尔实验室工作的Dr.Shewart运用统计方法提出了世界上**张单变量统计过程控制图---Shewart图。

近些年，我们组采用清开灵注射液工业制造过程的质量数据，建立了多变量统计过程控制的清开灵注射液制造过程控制方法，解决了清开灵注射液制造过程中栀子和金银花等提取工艺过程控制的问题，揭示和反映清开灵注射液工业制造过程的质量信息；此外，中药制药工业过程生产流程长，优化控制对象较多，研究进一步将过程性能指数应用于中药生产过程能力分析，为中药制药工业过程控制提供方法手段。

同时，没有确切的系统建模，就无法对制药工业过程系统进行智能化研究。2013 年11 月，张伯礼院士发表文章指出：“应以量化模型代替药工经验，极ng准控制工艺参数，确保制药工艺精密度，提升中药制药工艺品质”。在这个意义上讲，过程系统建模是开展中药制药工业质量均一性的核心和必由之路。我们深知整个中药制药工业过程都是断离，存在许多信息孤岛。在进行过程质量优化控制的时候需要将相互分割的过程单元联系起来，通过中药制剂生产全程建模和优化技术实现中药制药工业生产过程质量的均一性和稳定性。我们组也在国内率先提出了中药制药工业生产过程“系统建模”、“全程优化”等概念，建立了目标导向全程优化(TOPO)技术，用于中药实际生产过程的系统建模和优化控制，实现工艺过程的系统建模、监控和优化，达到稳定终产品质量的目的。

结语

中药制药过程系统由若干过程单元组成，各单元按照既定的工艺路线组合连接而成，当前，构成中药制药过程系统Zda的挑战就在于如何进行中药生产系统层次之间集成和“无缝链接”，也称为过程系统工程集合。在时间和空间尺度上，中药过程系统工程已逐渐朝向宏观和微观两极延伸，也朝向供应链管理方向发展，过程集成扩展到中药原料有效利用、减少排废和过程监测与控制等。随着新一轮科技革命和ZG制造业布局进程的加速，急需过程系统工程理论、方法论和工具的创新发展，以便能对中药制药工业发展起到理论指导作用。

作者简介：

吴志生，北京中医药大学副研究员，硕士生导师，教育部中药制药与新药开发关键技术工程ZX、国家中医药管理局中药信息工程ZD研究室、北京市中药生产过程控制与质量评价ZD实验室等省部级平台方向负责人。在中药生产过程质量控制可靠性理论与关键技术应用取得创新成果，引领了我国中药生产过程分析发展，创造性地提出了中药生产过程实时检测多变量误差处理的方法原理，发展了多变量误差处理的检测可靠性理论；突破了传统中药生产过程质量控制的诸多技术难点，开发了中药功效指标的在线检测技术、多维数据的信息融合技术和光机电一体化技术等若干关键技术；先后承担国家自然科学基金、国家博士点基金等课题10余项，发表核心论文近100篇，SCI 源50余篇，授权ZL2项，出版规划教材1部和著作2项。入选了北京科技新星人才计划和北中医首批青年人才计划，获ZG仪器仪表学会青年科技人才奖、中华中医药学会十大论文奖等多个奖项。

版权声明：本文来源于《中华中医药杂志》2016(9).作者授权中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：轻安。转载请标注作者及出处。