【河北工业大学案例】采用荷兰Chemtrix玻璃微通道反应器

【背景介绍】

2,6-二氯苄溴是合成生物活性分子的重要中间体，如功能化[1,4]-噻嗪、4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮和2-苄氧基苯甲酰胺（图1）。^1-3 2,6-二氯苄溴通常是由2,6-二氯甲苯与Br₂在自由基引发剂存在下或在光照下进行苄基溴化反应得到的。^4，5用Br₂进行苄基溴化存在一些缺点，每个Br₂中都会有一个Br生成副产物HBr，导致Br的利用率很低；而且Br₂的毒性和高蒸气压使其在运输和储存方面都存在危险。

⁶因此，开发了许多试剂和方案来替代Br₂，以实现选择性苄基溴化，如H₂O₂/HBr/NBS，⁷ BBr₃和⁸ NBS/SiCl₄，⁹还有各种氧化溴化体系，例如NaBrO₃/NaHSO₃，¹⁰ NaBrO₃/KBr-/H+，¹¹ KBr/Oxone，¹² NaNO₂/KBr/HCl¹³和 HBr/H₂O₂。^14-17其中最值得推荐的氧化溴化体系是HBr/H₂O₂，因为HBr和H₂O₂的成本低，Br利用率为100%，H₂O是唯yī的副产物，这避免了其他氧化剂存在的一些环境问题。¹⁸

图1. 2,6-二氯苄溴组成的生物活性物质

传统上，氧化溴化反应是在间歇式反应器中进行的，^14,17但是间歇式反应器存在许多缺点，例如光的辐射距离短，反应效率低，特别是在大规模生产时有爆炸的风险。近年来，随着科学技术的发展，微通道反应器技术在化学转化方面取得了重大进展。^19-22与传统的间歇式反应器相比，微通道反应器具有传质和传热效率高、比表面积大、安全性高和操作性好等特点，不仅能精确控制反应条件，获得高选择性的目标产物，而且易于放大。

实际上，微通道反应器因其上述优点以及反应物更容易接触到光的优势，在光催化化学领域得到了广泛的应用，包括光氧化催化、²³ β-二羰基化合物、²⁴丙xī醛与糖基自由基的共轭加成、²⁵杂环的三氟甲基化、²⁶苯氧化制备苯酚²⁷、光引发的苄基氯化²⁸和脂环化合物氯化。^29,30并且微型反应器^31-34也被应用于光照下使用Br₂或HBr/H₂O₂进行的苄基溴化反应。另一方面，间歇式反应器中，原位生成的Br₂会催化H₂O₂严重分解，而在微通道反应器中反应物的接触时间较短，所以预计在微通道反应器中用HBr/H₂O₂进行的氧化溴化反应将会大大减少H₂O₂的分解。³⁵

河北工业大学的张月成教授课题组在荷兰Chemtrix玻璃微通道反应器Kiloflow中，光催化下，以HBr为溴源，H₂O₂为氧化剂，2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应制备2,6-二氯苄溴，此过程安全环保，经济高效。并考察了反应温度、反应物料摩尔比、停留时间、光强以及物料浓度等因素的影响，得到了2,6-二氯甲苯制备2,6-二氯苄溴的zuì佳反应条件。文章发表在ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 (https://doi.org/10.1021/acsomega.1c06737)。

【实验部分】

2.1实验试剂和仪器

所有试剂均为分析级，直接使用，无需进一步纯化。 2,6-二氯甲苯 (DCT)、1,2-二氯乙烷、过氧化氢水溶液 (H₂O₂, 30.0 wt.%) 和氢溴酸 (HBr, 47.0 wt.%) 由上海泰坦化学试剂合作公司提供。 去离子水是我们实验室自己配制的。在来自 Chemtrix B.V. (Echt, The Netherlands) 的 Kiloflow 型连续流微通道反应器中进行光照射下2,6-二氯甲苯的氧化苄基溴化反应。光源由3个5W的光板和2个36W的灯带组成，发出波长为435-445nm的蓝光。通过将光板和光条放置在距离微通道反应器的玻璃反应板5mm处来照亮反应混合物。在配备有Shim-packVP-ODS C₁₈柱的Shimadzu高效液相色谱仪(HPLC)上分析反应液。

2.2 实验过程

在一个典型的实验中，将22.7g（0.141mol）2,6-二氯甲苯和73.0 mL1,2-二氯乙烷依次加入一个锥形瓶中，得到溶液A。在另一个锥形瓶中加入26.0 g 30.0wt.％的H₂O₂，然后加入75.2 mL去离子水稀释，得到溶液B。然后，在第三个锥形瓶中加入40.0 g 47.0wt.％的HBr，然后加入75.1mL的去离子水稀释，得到溶液C。

如图2所示，溶液A、B和C分别由三个10mL的进液泵输送，溶液B和C首先通过一个三通阀混合，并在第二个三通阀中与溶液A混合。混合物最后进入微通道反应器中，在给定的温度和压力下完成反应。反应液从反应器中流出，在冷阱中低温淬灭（0℃）。在整个过程中，反应器的压力由入口处的压力表监测，并由出口处的背压阀控制。

2.光照射下的氧化溴化工艺流程

反应完成后，反应混合物用高效液相色谱进行分析。首先，用高效液相色谱法（HPLC）建立标准曲线，用于定量分析2,6-二氯甲苯、2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸。2,6-二氯甲苯的转化率以及2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸的选择性是用以下公式（1）-（3）计算的：

【实验结果与讨论】

3.1 温度对反应的影响

对于在微通道反应器中，使用特定波长和强度的光照射2,6-二氯甲苯的氧化苄基溴化反应，反应温度是影响反应的关键因素。因此首先研究了反应温度对反应的影响。经测定，反应主要产物为2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸，没有观察到芳基取代产物，表明在该反应条件下，微通道反应器对苄基取代反应的选择性很好。如图3所示，随着温度从30℃增加到70 ℃，2,6-二氯甲苯的转化率从15.5%增加到67.8%，2,6-二氯苄溴的选择性从68.7%增加到75.3%。随着反应温度在70℃以上的进一步提高，2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性都略有增加。同时，在所有情况下，2,6-二氯苯甲酸的选择性几乎保持在10.2%左右。

图3.温度对2,6-二氯甲苯氧化溴化反应的影响

反应条件：87W蓝光，HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯(摩尔比)=1.3:1.3:1;溶液A:15.0wt.%的2,6-二氯甲苯(0.093 mol)溶于73.0 mL1,2-二氯乙烷,1.47 mL/min;溶液B:12.5wt.%HBr水溶液, 1.3 mL/min;溶液C: 5.76 wt.% 的H₂O₂ 水溶液, 1.3 mL/min; 停留时间：5.82 min;反应压力：0.8 MPa。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯苄溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.2 HBr和H2O2用量对反应的影响

接下来，作者研究了HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯的摩尔比对苄基氧化溴化反应的影响。如图4所示，2,6-二氯甲苯的转化率随着HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩尔比的增加而增加，在1.96：1.96：1时达到95.2%，但2,6-二氯苄溴的选择性随着HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩尔比的增加而降低；随着其摩尔比的进一步增加，2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性都略有增加；2,6-二氯苯甲酸的选择性随着HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩尔比的变化而略有变化，保持在10.4%左右。

为了在较低的HBr和H₂O₂消耗量下获得更高产量的2,6-二氯苄溴，zuì佳的HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩尔比被确定为1.5：1.5：1。在这种情况下，2,6-二氯甲苯的转化率为76.1%，2,6-二氯苄溴的选择性为73.8%。以上结果表明，在微通道反应器中用H₂O₂/HBr进行氧化溴化反应比在间歇式反应器中进行更有优势，因为H₂O₂的消耗量更低。在间歇式反应器中进行类似的氧化溴化时，H₂O₂与HBr的zuì佳摩尔比约为2：1。³⁵

图4.  (HBr/H2O2): 2,6-二氯甲苯 (摩尔比)对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响

反应条件: 87 W 蓝光 ；溶液A: 15.0 wt.% 的2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷;溶液 B: 12.5 wt.% HBr水溶液; 溶液 C: 5.76 wt.% H2O2 水溶液; 停留时间：5.83 min;反应压力：0.8 MPa; 反应温度：70℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯苄溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.3停留时间对反应的影响

在微通道反应器中，反应物的停留时间是影响反应的另一个关键因素，它也间接反映了光催化反应中光对反应物的照射时间。因此，在 70℃和 HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩尔比为 1.5:1.5:1 时，研究了停留时间对反应的影响。如图 5 所示，2,6-二氯甲苯的转化率最初随着停留时间的增加而增加，在停留时间为5.88 min 时，转化率达到zuì大值 76.1%，然后随着停留时间的延长而缓慢下降，直到停留时间达到 9.43 min时，转化率急剧下降。

 2,6-二氯甲苯转化率在停留时间为9.43min以上时急剧下降，可能是因为在微通道反应器中，水相和有机相在较长停留时间下混合不均匀。 2,6-二氯苄溴的选择性随着停留时间的增加而缓慢增加，在停留时间为5.88 min时达到zuì大值73.8%，然后随着停留时间的进一步延长而略有下降。与其他情况类似，2,6-二氯苯甲酸的选择性随停留时间略有变化，约为12.7%。因此，停留时间确定为 5.88 min。

图5 停留时间对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响

反应条件：87W蓝光； HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯（摩尔比）= 1.5:1.5:1；溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B：12.5wt.%的HBr水溶液； 溶液C：5.76wt.%的H2O2水溶液；反应压力：0.8 MPa；反应温度：70 ℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯苄溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.4光照对反应的影响

从表 1 可以看出，2,6-二氯甲苯在黑暗中基本上没有反应，并且在反应液中没有检测到2,6-二氯苄溴（表 1，条目 1）。 当打开光源 ，反应就发生了。 随着光照强度从 72W 增加到 87W，2,6-二氯甲苯的转化率从 66.7% 增加到 76.1%，2,6-二氯苄溴选择性从 76.2% 降低到 73.8%，但2,6-二氯苯甲酸选择性从 9.5% 增加到 12.8%（表 1，条目 2 和 3 ）。 随着光照强度的进一步增加，2,6-二氯甲苯转化率缓慢增加，但 2,6-二氯苄溴和2,6-二氯苯甲酸的选择性均下降（表 1，条目 4），这可能是因为在过强的光强度下发生了其他副反应。 因此，确定光强为87W。

反应条件：HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯 (molar ratio) = 1.5:1.5:1; 溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷，1.37 mL/min; 溶液B：12.5wt.%的HBr水溶液，1.33mL/min； 溶液C：5.76wt.%的H₂O₂水溶液，1.33mL/min；停留时间： 5.88 min; 反应压力：0.8 MPa; 反应温度：70℃.

3.5物料浓度的影响

在HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩尔比=1.5:1.5:1、停留时间为5.88 min、光照强度为87 W的条件下，考察了物料浓度对反应的影响。 如图6所示，横坐标以2,6-二氯甲苯浓度为基准，随着2,6-二氯甲苯浓度从11.0wt.%增加到 21.0wt.%，2,6-二氯甲苯的转化率从49.8%增加到 98.1%，然后随着物料浓度的进一步增加，转化率缓慢增加。总体而言，2,6-二氯苄溴的选择性随着物料浓度的增加呈现先升高后降低的趋势，在2,6-二氯甲苯浓度为21.0 wt.%时达到zuì大值93.2%。此外，随着物料浓度的增加，2,6-二氯苯甲酸的选择性呈现逐渐下降的趋势。当2,6-二氯甲苯浓度为21.0wt.%时，2,6-二氯苄溴产率zuì高，为91.4%。

图6 物料浓度对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响

反应条件： 87W蓝光； HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯（摩尔比）= 1.5:1.5:1； 溶液A：2,6-二氯甲苯溶于1, 2-二氯乙烷，1.37 mL/min； 溶液B：HBr水溶液，1.33 mL/min； 溶液C：H₂O₂水溶液，1.33 mL/min； 停留时间：5.88min；反应压力：0.8 MPa； 反应温度：70℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯苄溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.6 H₂O₂对HBr摩尔比的影响

优化H₂O₂/HBr的摩尔比对提高H₂O₂或Br的利用效率具有重要意义。 在2,6-二氯甲苯、HBr 和 H₂O₂ 浓度分别为21.0wt.%、16.3wt.%和7.7wt.% 以及2,6-二氯甲苯与H₂O₂为1:1.5 的情况下进行的。 如图7所示，随着H₂O₂与HBr的摩尔比从1.5:1.5增加到1.5:1.4，2,6-二氯甲苯的转化率和2,6-二氯苄溴的选择性均略有下降，并且随着H₂O₂与 HBr 的摩尔比的进一步增加呈下降趋势。 然而，在H₂O₂与HBr的摩尔比为1.5:1.4时，Br的zuì大利用效率为62.5%。因此，H₂O₂与HBr的zuì佳摩尔比为1.5:1.4。

图7. H₂O₂/HBr摩尔比对2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化反应的影响

反应条件: 87 W 蓝光; 2,6-二氯甲苯:H₂O₂ (摩尔比) = 1:1.5; 溶液 A: 21.0 wt.%的2,6-二氯甲苯 (0.141 mol)溶于73.0mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B: 16.3 wt.% HBr水溶液; 溶液C: 7.1 wt.% H₂O₂水溶液; 停留时间：5.88 min; 反应压力：0.8 MPa;反应温度：70℃.

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯苄溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

基于以上实验结果，得出了光照下微通道反应器中2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化生成2,6-二氯苄溴的zuì佳工艺条件，即HBr: H2O2:2,6-二氯甲苯摩尔比为1.5:1.5:1，2,6-二氯甲苯、HBr和H₂O₂浓度分别为 21.0 wt.%、16.3 wt.% 和 7.7 wt.%，停留时间 5.88 min，反应压力 0.8 MPa，反应温度 70℃，87 W 蓝光。 在zuì佳条件下，2,6-二氯甲苯的转化率为98.1%，2,6-二氯苄溴的选择性为93.2%，收率为91.4%。

【结论】

以H₂O₂为氧化剂，HBr为溴源，在光照下的微通道反应器中进行了2,6-二氯甲苯氧化苄基溴化合成2,6-二氯苄溴，此工艺过程安全绿色。在zuì佳反应条件下，2,6-二氯甲苯的转化率高达98.1%，2,6-二氯苄溴收率为91.4%。微通道反应器可操作性强，反应物在其中更易获得光照，这使反应得以高效进行。

【原文】ACS omega. 2022, 7, 5, 4624-4629 (https://doi.org/10.1021/acsomega.1c06737)