流动化学究竟能给你带来什么？看看专家什么说

除了微反应器的快速传热和传质技术外，由于反应器体积小和反应条件的精确控制，该过程的整体安全性大大提高。

危险反应，甚至在常规条件下不可能的反应，可以在流动条件下以相对较低的风险进行，例如涉及有毒、高活性气体和爆炸性试剂的反应。

让我们一起看看流动化学如何为危险反应保驾护航。

Case1  氧气催化氧化Csp3–H 键

在现代合成实验室中，有毒和危险气体的使用受到高度限制。为了进行基于气体的转化并获得良好的结果，需要具有多个探测器的专用高压气体反应器。传统的釜式反应中不鼓励直接使用分子氧作为简单的绿色氧化剂。

No¨el等人开发了一种简单、选择性和安全的十钨酸盐光催化好氧氧化C(sp³)–H键的方法。通过泰勒循环模式，可以获得3400至9000 m² /m³的典型界面面积，从而实现氧气和液体溶液之间的理想混合。

图7. 十钨酸盐介导的C(sp³)–H与氧气在连续流动中氧化

氧气和液体物料泵入连续流光反应器中，在90分钟的停留时间和5 mol%的TBADT负载量内，作者证明了青蒿素可以用这种方法以59%的产率，转化为其天然衍生物青蒿素酮-9。

此外，大多数活化和未活化的脂族键（30个实例），如（?）-氨溴化物14.3、孕烯醇酮乙酸酯14.4、桉树醇14.5和（+）-sclareolide 14.6，可以以中等至优异的产率（43–91%）选择性氧化。

Case2  安全处理不稳定、高活性的反应中间体三氧化二氮

除了安全处理流动中的有毒试剂外，微通道连续流技术还在处理不稳定、高活性的反应中间体有很大的优势。

三氧化二氮（N₂O₃）是一种强大的亚硝化试剂，具有很高的原子经济性，但它仅在低温条件下和NO气氛下稳定。此外，纯N₂O₃的亚硝化速度快，放热程度高，这限制了其在实验室和工业中的使用。

最近，Monbaliu等人开发了一种用于合成和使用无水N2O3溶液的连续合成工艺，最大限度地减少了与这种有毒气体和放热反应相关的安全问题。

图8. 用于生成N₂O₃连续流动示意

作者使用NO和O₂作为起始物料的流动装置。然后开发了一种流动化学合成方法，以中等至优异的产率（54–99%）合成两种类型的N-杂环（即苯并三唑15.1和3-取代的糖苷酮，该方法拓展了>30个实例）。

Case 3  不稳定重氮盐- 原位生成与消耗

重氮盐通常不稳定，在合成、转化过程中会产生大量氮气，在批量生产中扩大规模可能会引发许多安全问题。

诺华的化学家报告了一种多步骤连续流程合成2H -吲哚的方法。

图9. 吲唑连续流动合成

研究人员首先以氨基醛为合成原料，使用用三氟乙酸和亚硝酸钠生成重氮盐，重氮盐再与叠氮化钠在较低温度下反应得到叠氮化合物。生成的叠氮化合物未经分离，直接与胺通过两个10 mL铜圈进行环化反应，得到纯度为94%、收率为95%(总收率为86%)的吲哚唑。在后续步骤中无需额外纯化即可获得高质量的目标化合物。

快速放大

在大规模生产中使用流动化学与传统的批量化学相比有几个优点，其中包括在不牺牲反应性能的情况下更容易将实验室规模的反应适应于更大规模的生产。

有两种方法可用于扩大流动化学反应的规模:增加数量和增加尺寸。增加数量涉及到增加微反应器中通道的数量，而增加尺寸则涉及到增加通道的长度和/或直径。

这些策略可以用微反应器体积的数学公式来描述，其中V、N、L和D分别代表反应器的体积、通道数量、通道长度和通道直径。

Case 1  瑞德西韦关键糖基化中间体的快速放大策略

瑞德西韦是美国FDA批准的第一种COVID-19药物，瑞德西韦的合成途径始于卤代吡咯基三嗪胺与苄基保护的D-核糖内酯的C-糖基化，以获得关键中间体，此步合成是大规模生产的障碍。

常规的合成步骤是金属锂试剂进行锂卤交换后再后D-核糖内酯反应，但是由于其快速反应和剧烈放热特性，通常需要低温和较长的滴加时间。

图10. 合成瑞德西韦中间体的连续流动过程

Kappe等人报告了一种五步连续流动过程，以控制这种高度放热的C-糖基化。通过对反应顺序的仔细分析和对工艺参数的精确控制，作者在中等温度（-30°C）下以60%的产率获得了的糖基化产物。该装置稳定运行2小时，获得了10.4 Kg·L^?1·h1时空产率。

这些结果表明，利用流动中的一般放大策略（例如数增放大），有可能实现更高产量的关键糖基化中间体的合成。

Case 2 比例放大

比例放大是流动化学放大的常见策略，因为它能够保留与微环境相关的流体动力学和传递特性（例如，混合、传热、辐照效率等）。

Kim及其同事介绍了一种超快亚秒级化学的放大过程，如前所述，与有机锂试剂的反应通常是快速且高放热的。为了精确控制锂化中间体，最佳停留时间约为 16ms，这在微反应器中产生了显着的压降。

图11. 芳锂中间体的超快亚秒闪光化学的放大策略

为了解决这个问题，作者开发了一种具有更大圆形通道直径的微反应器，在相同的流动条件下将压降降低了28倍。在模拟了内部分叉分布器的不均分布因子（<1%）后，制造了具有验证结构的单片4N-PMR。为了进一步扩大这种类型的化学应用，通过连接四个16N-PMR和四个带有4/1英寸管的外部流量分配器来组装8N-PMR。16N-PMR模块表现出1-2 g/min的生产效率（3公斤/天）合成三个药物分子骨架18.1b-18.3b。