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文献解读:海马CA3区在调控工作记忆操作性DNMTP范式的选择作用

发布:深圳市瑞沃德生命科技有限公司
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文献来源:《Nature Communications》——北京理工大学生命学院庆宏教授课题组


文献解读


阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种常见的发生在老年人群中的中.枢神经系统退行性疾病,其早期临床表现主要以记忆障碍为主,例如:工作记忆受损,后期会逐渐发展为全面的认知功能衰退。


阿尔茨海默病病变部位集中在海马和大脑皮层。在人类大脑中,海马体被认为在解剖学上是对称的,但在功能上存在不同(尤其是在与任务相关的活动中)。据报道,右海马体控制空间信息处理,左海马体负责言语语义表征。


研究表明,NMDA受体GluR 2亚基的不对称分布,引起海马回路的不对称缺陷,在多种小鼠模型中均表现出损害空间工作记忆(spatial working memory, SWM)。关于CA3- CA1海马体回路的不对称性,使用光遗传学技术进一步确定,LCA3对CA1的输入比RCA3的输入导致更大的长时程电位增强(LTP)。然而,海马CA3神经元在工作记忆过程中,从左半球到右半球是否具有不对称放电模式,以及侧化是否受到上游脑区向CA3投射调节,目前尚不清楚。


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Figure1


空间工作记忆根据信息处理过程不同,可以将秒级水平的任务分解为编码、检索、选择(sample,delay,choice)三个阶段。海马CA3在空间工作记忆的重要作用已成为共识,但是CA3在空间工作记忆的哪个阶段起作用,以及CA3的单侧化功能是否与调节SWM相关?基于以上问题,作者利用光纤记录技术,实时记录动物T迷宫延迟非匹配行为范式(delay-no-match-to-place)中神经元活动变化,发现小鼠CA3的神经元活动性,在空间工作记忆的编码和检索阶段均有升高,而左侧CA3神经元在选择阶段作出正确选择时,显示出更高的活动性。


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Figure2


针对SWM秒级水平的特点,作者使用光遗传学方法,实时光控不同的信息处理阶段,发现在选择阶段,抑制左侧海马CA3神经元活动,才表现出损坏小鼠的空间工作记忆。


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Figure3


除了T迷宫工作记忆任务范式,文章同样应用了水迷宫(wDMTP)延迟配对任务。


此外,为了更精确区分工作记忆不同信息处理过程的行为差异,同时最大可能去除非任务模式行为影响,作者采用了触屏操作性行为系统(Lafayette斯金纳箱)的延迟非匹配 (DNMTL)任务范式,同时基于操作箱毫秒级别时间敏感性的优势,结合高时空分辨率光遗传技术,当LCA3或RCA3神经元受到光照抑制时,2秒的延迟模式并没有显示出任何显著的差异;相反,只有当LCA3神经元受到抑制时(非RCA3神经元),延迟5s才会表现出任务成功率显著降低。


该研究阐明了CA3在调控空间工作记忆中的关键作用,强调了MS-LCA3神经环路是单侧化功能的重要支撑。


问题来了


01

既然用传统行为学得到了数据,

为何还要使用斯金纳箱?


1.与穿梭箱,条件恐惧测试系统相比,斯金纳箱拥有丰富多变的任务模式,特别有利于研究多个脑区的投射环路,任务模式可根据实验需求自行设计,满足多种行为学实验要求,功能更加综合。

2.水迷宫、T/Y迷宫等产品主要是单一情景/空间的学习任务。斯金纳箱可以对更为精细的功能行为进行评估,不同任务阶段可以输出多种指标;且箱体体积小,便于进行光遗传&电生理等应用扩展。


02

斯金纳箱为什么可得到更精细化的行为指标?


1.斯金纳箱采用模块化搭配组件,根据实验需求,可选择不同刺激方式、奖赏方式、行为方式等。

2.实验模块与动物行为直接关联,软件除了可以分析结果相关的实验参数,并且可直接以事件为单位进行实验记录,所有参数都可以直接导出或者回溯分析。

3.斯金纳箱的事件记录以毫秒(ms)为单位,所有行为触发结果都可以在ms时间内检测到并做出反馈。对于专注力、决策等研究具有显著优势。


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2020-09-08
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