器官移植排斥炎症因子作用及Ella Simple ELISA

       每年进行的实体器官移植数量持续上升4-5％。当前，维持免疫YZ的金标准方案由钙调神经磷酸酶YZ剂，抗增殖剂和皮质类固醇组成。该方案的主要局限性是这些药物伴随的多种不良反应。（表1）Z小化CNI或戒断，皮质类固醇戒断和消除抗增殖剂是研究用于控制免疫YZ的替代方法。然而，目前尚未发现一种有效的替代疗法来维持免疫YZ。

移植排斥反应炎症因子

       靶向细胞因子的产生和分泌以阻止引起异体移植排斥的炎症介质的激活是免疫YZ的潜在替代方法。细胞因子促进T细胞分化为T辅助1（TH1），T辅助2（TH2），T辅助17（TH17）和T调节（Treg）细胞。TH1细胞通过产生IFN-γ（IFN-γ），IL-2和TNF-β（TNF-β）来激活巨噬细胞，巨噬细胞是感染的主要反应者。通过巨噬细胞的激活，TH1细胞起着急性细胞排斥的作用。TH2细胞被IL-4激活并分泌IL-4，IL-5，IL-10和IL-13，它们是YZ巨噬细胞功能并激活嗜酸性粒细胞的细胞因子。因此，根据特定细胞因子的存在，未成熟的TH细胞可以分化为TH1反应（由巨噬细胞激活驱动）或TH2反应（导致抗体产生）。TH17细胞在自身免疫和T细胞介导的炎症中起重要作用。由于细胞因子参与急性排斥反应过程，因此它们有可能被用作预测患者何时发展急性排斥反应过程的生物标记。

IL-17

       IL-17家族主要负责组织炎症，由六种不同的细胞因子组成（IL-17A至IL-17E）。IL-17A是IL-17家族中Z有力的成员，主要由TH17细胞产生。巨噬细胞，NK细胞，嗜中性粒细胞，DC和肥大细胞也产生IL-17A。IL-17A在刺激宿主针对细胞外病原体的防御中起主要作用。当IL-17与IL-17R结合时，会产生趋化因子，包括CXCL1，CXCL2，CXCL5，CXCL8，CXCL10，CCL2和CCL20，从而导致中性粒细胞从循环中募集。这可能导致嗜中性粒细胞浸润感染和炎症部位，例如同种异体移植。IL-17A/ F亚基可以刺激IL-1β和TNF-α的巨噬细胞产生以及基质金属蛋白酶（MMP）的产生。MMP是引起组织胶原蛋白和蛋白聚糖蛋白水解性变性的炎性介质。当IL-17A / F与抗原呈递细胞上的IL-17R结合时，TH17反应会通过其他细胞因子和趋化因子的产生而增强。IL-17C尽管效力较低，但与IL-17A / F相似,通过触发促炎途径包括中性粒细胞募集和细胞因子生成。

       已经在各种小鼠模型中证明了IL-17在预防同种异体移植排斥反应和延长移植物存活中的阻断作用。有文章证明在人源化小鼠中阻断IL-17会降低几种细胞因子的移植物表达，从而影响炎症反应并防止同种异体移植排斥。以及有研究报道了小鼠模型中IL-17在免疫应答中的作用，并确定IL-17通过DC祖细胞的成熟在T细胞增殖中起作用，这表明IL-17的阻断可能导致同种异体移植排斥的预防。在经历移植排斥反应的肾脏移植患者的活检样本中已证明了IL-17的表达，而未经历排斥反应的患者尚未鉴定出IL-17的表达。因此，IL-17可以作为预测急性排斥反应的潜在生物标志物。

IL-6

       IL-6可以上调分泌IL-17的TH17细胞的产生。IL-6信号系统由两条受体链和下游信号分子组成。一旦IL-6结合，细胞因子受体复合物就会开始IL-6R gp130链的同二聚化，从而开始下游信号传导级联反应，涉及JAK-STAT3和MAPK途径的激活。IL-6刺激肝细胞产生C反应蛋白和其他急性期蛋白，例如血清淀粉样蛋白A，纤维蛋白原和α1-抗胰蛋白酶，从而启动宿主防御的紧急应激信号。IL-6在活化B细胞分化为产生免疫球蛋白的浆细胞中也起作用。IL-6与TGF-β结合可帮助CD4 + T细胞分化为TH17细胞并YZTregs的TGF-β发育。

IL-12/IL-23

       IL-12和IL-23是促炎细胞因子，也已显示在同种异体移植排斥中起作用。这些细胞因子在自身免疫和炎症条件下水平升高，可激活NK细胞，介导TH1的发育并在TH17细胞分化和T细胞产生IL-17中发挥作用。它们都由激活的APC分泌。IL-12由p35 / p40亚基组成，IL-23由p19 / p40亚基组成。由于两种细胞因子均包含p40亚基并影响Th1和Th17细胞，因此靶向p40亚基可能会降低Th1和Th17细胞介导的移植排斥的风险。

IL-15

       IL-15可以刺激未成熟NK细胞的分化并控制NK细胞从其前体发育。IL-15还负责将缺乏细胞溶解活性的静息NK细胞转化为具有高细胞溶解功能的效应NK细胞。IL-15通过上调Mcl-1促进外周淋巴组织中成熟NK细胞的存活。有文章报道，从积极排斥患者的肾脏活检中提取了RNA：在45例肾脏活检中，所有标本中IL-15的数量均增加，表明IL-15在T细胞介导的排斥反应中起作用。另外，与不排斥的移植物相比，在排斥的移植物活检组织中IL-15mRNA的表达更大。这些结果突显了靶向IL-15的ZL剂在预防实体器官移植受者排斥方面的潜在作用。

IL-4

       IL-4对肥大细胞，T细胞，B细胞，单核细胞和髓系谱系的细胞系产生作用。 IL-4由活化的肥大细胞，嗜碱性粒细胞和T细胞产生，并在B和T细胞介导的免疫反应中起作用。在促进移植物存活的TH2细胞的发育中也很重要。

靶向炎症因子特异性疗法

       当前可获得的大多数针对细胞因子的疗法主要用于ZL炎症和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和多发性硬化。这些试剂也可能通过YZ细胞因子而导致预防同种异体移植排斥。 

IL-17拮抗剂

       Secukinumab是用于ZL牛皮癣的IL-17A受体拮抗剂。它是一种人IgG1单克隆抗体，可与细胞因子IL-17A结合，YZ其与IL-17受体的相互作用。它证明了IgG1抗体的特性，包括长的半衰期和缓慢的血清清除率。鉴于IL-17A发挥的作用，苏金单抗可能会阻止将供体同种异体的同种异体抗体识别为异源，并引起针对同种异体的免疫反应。它可以降低炎症和免疫系统激活的风险，从而防止排斥反应。

       伊克珠单抗是一种IL-17A受体拮抗剂，是用于ZL牛皮癣的单克隆抗体。它是在ZG仓鼠卵巢（CHO）细胞中产生的人源化IgG4。它选择性地结合并中和IL-17，后者阻止角质形成细胞产生细胞因子和趋化因子。在临床试验中观察到的副作用包括心血管和脑血管事件，炎症性肠病，恶性肿瘤和中性粒细胞减少症。与苏金单抗类似，预计可以通过YZ免疫反应来防止排斥反应，因此可能导致感染风险增加。

IL-6拮抗剂

       IL-6对于将幼稚B细胞转化为成浆以及组织再生，体内平衡和代谢。在GVHD中，已显示IL-6可增加急性期蛋白的产生，例如C反应蛋白（CRP），纤维蛋白原，铁蛋白和血清淀粉样蛋白P。有文章报道，IL-6分泌减少导致降低各种小鼠模型中GVHD的发生率。研究人员认为，这是由于减少了由于IL-6引起的炎症和组织细胞病变。该概念可以外推至通过中和IL-6来防止移植物排斥。

      托珠单抗是针对IL-6受体的单克隆抗体。目前已获得FDA批准用于ZL类风湿关节炎和幼年特发性关节炎。有文章报道了Tocilizumab在三十六名肾移植受者中ZL慢性抗体介导的排斥反应中的作用。患者每月接受8mg / kg托珠单抗（Zda800 mg）ZL6-25个月，同时接受免疫球蛋白，利妥昔单抗和血浆置换，以供体特异性抗体（DSA）进行慢性抗体介导的排斥反应。4例患者由于慢性抗体介导的排斥反应而出现移植物丢失（中位随访时间为3.26年，Z长随访时间为8年）。接受tocilizumab的患者在6年时的移植存活率显示为77％，在6年时的患者存活率为91％。此外，免疫显性DSA在24个月时显着降低，平均荧光强度（MFI）从约12,000降至7,000。在三十六名患者中，有十三名表现出与感染相关的副作用。5例患者感染了巨细胞病毒，2例患者感染了BK，7例患者感染了细菌。由于感染原因，没有患者需要停止使用tocilizumabZL。这项研究中提到的其他副作用是心血管并发症和低血红蛋白血症。

IL-12 / IL-23拮抗剂

       Ustekinumab是一种IL-12 / IL-23YZ剂，可破坏IL-8，干扰素诱导蛋白10（IP-10），TNF-α和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达。有文章报道，IL-12 / IL-23拮抗剂在小鼠模型中减弱慢性心脏同种异体移植排斥的能力。接受IL-12 / IL-23拮抗剂的小鼠具有明显的慢性同种异体移植排斥反应YZ作用，并延长了同种异体移植存活时间。推测这是由于YZT细胞产生IFN-γ和IL-17。

IL-15拮抗剂

       人类IgG抗IL-15单克隆抗体HuMax-IL15可以YZ类风湿关节炎患者IL-15活性。在接受单剂量HuMax-IL15的患者中未发现剂量限制性毒性。接受多次剂量ZL的患者报告有副作用，包括注射部位反应，口服抗生素ZL的上呼吸道感染以及流感样症状。需要对固体器官移植受者进行多次剂量的进一步研究，但IL-15为管理移植受者的排斥反应提供了新的ZL靶点。

IL-4拮抗剂

       Dupilumab是针对IL-4α亚基的单克隆抗体，经FDA批准用于特应性皮炎。与亚基结合后，促炎性细胞因子，趋化因子和IgE的释放受到YZ。IL-4调节巨噬细胞，淋巴细胞和成纤维细胞的凋亡，细胞增殖和基因表达。通过YZIL-4，可以YZ促炎性细胞因子的释放，并且可以限制通过B细胞活化而产生的抗体。从理论上讲，这些作用可防止排斥反应并有助于移植物存活。 

      同种异体移植排斥是由于涉及TH细胞和Treg的各种免疫反应引起的。免疫系统的特定细胞产生的细胞因子会导致炎症和抗体产生，这是导致同种异体移植损伤和移植受体排斥的已知因素。靶向和YZ细胞因子有助于细胞因子的产生或刺激，并且可以防止同种异体移植排斥并增强同种异体移植的存活。使用细胞因子靶向疗法的好处是能够将目前由钙调神经磷酸酶YZ剂，抗增殖剂和类固醇组成的标准三联疗法引起的不良反应降至Zdi。除常规免疫调节剂外，所选的细胞因子特异性疗法可能对复发或难治性排斥反应患者也有帮助。显然，进行前瞻性研究以鉴定细胞因子特异性疗法在SOT受体中的作用，再与进一步的基于精密医学的先进机理研究相结合，并评估这些药物的安全性和耐受性至关重要。

参考文献：

Cytokine-targeted therapy for the management of solid organtransplant recipients. Hum Immunol.2019Mar;80(3):184-190.

Biology-driven developments in the therapy of acute graft-versus-host disease, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):236-241.

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（来源：ProteinSimple）