什么是ATMP? 为什么他是制药行业当下最热门的话题？

来聊聊新兴领域 ATMP（Advanced Therapy Medicinal Products）和其相关的微生物监测与控制的要求

Advanced Therapy Medicinal Products

基于基因和细胞或组织工程学的疗法，通常指细胞和基因疗法产品

ATMP中ZJ有代表性的是CAR-T细胞疗法，该细胞免疫学领域是从2012年开始兴起的。

DY例被CAR-T治愈的癌症患者

2012年，美国有一位五岁的小女孩名叫Emily Whitehead，身患急性淋巴细胞性白血病，几轮ZL手段都无效。在生命垂危之际，接受了实验性CAR-T细胞疗法并成为DY例获得新生的儿童患者，至今都没有复发。

这项疗法的研发工作由美国宾夕法尼亚大学的几位教授领导，2017年在新英格兰医学杂志上发表了令人印象深刻的临床实验成果。文章报告了用自体产生的带有嵌合抗CD19抗原受体（CAR）的T细胞进行ZL的111例一期临床实验结果，其中应答率达到了82%，完全应答率达到了54%。与常规癌症的疗法相比较，LX非常显著。

最常见的 ATMP 产品的生产过程中会从病人体内抽取血液，分离其T细胞用于转化，使其表达嵌合抗原受体以识别癌症细胞的抗原，将转化后的细胞进行增殖和富集。

在严格的质量管控后，在保证患者的安全以及LX的情况下，细胞产品被送至医院，重新输入到该病人体内。现有的商业化的产品都是这样的自体细胞改造的产品。在这里 ATMP 的产品的概念就是这样的一套“生产流程”。

CAR-T 细胞的生产是无菌工艺过程，生产过程中主要微生物风险如下：

首先，细胞作为活的生物材料并不能像传统的小分子药物一样去灭菌。

作为患者ZH的希望，产品的微生物控制就变得极为重要，因为一旦产品有任何可能的污染，整个产品就会失败，影响患者ZL的时间。

另外一个特点:CAR-T细胞的“保质期”非常短。根据药典，传统的无菌测试需要14天时间，细胞ZL无法承受如此之长的检测时间。因此，使用微生物检测的快速替代方法成为了当然之选。

当今，基于微生物生长的自动化方法已被广泛应用于制药行业。如生物梅里埃的BACT/ALERT全自动微生物培养检测系统，可以在5到7天之内得到无菌测试的结果。同时，生物梅里埃正在研发可以满足24小时内进行此类产品放行的科技。

ATMP另外两项强制性的质控项目是检测支原体和内毒素。生物梅里埃拥有利用重组C因子的新技术来检测内毒素，抗干扰，更稳定；在未来，梅里埃也会上市支原体检测的产品。此外，对生产环境进行微生物监控使生产区域降低污染风险也是策略之一。

有一点是清楚的，那就是CAR-T疗法给患者健康带来的好处是巨大的。由于这类产品是“ZL性疗法”，对健康产业的经济发展带来的冲击还需要进一步评估，但未来有着非常乐观的预期。

此外，未来ZL癌症的方式将会发生很大的改变。目前，从正在进行的大量临床实验就能看出，生物科技类企业和大型药企的研发都在CAR-T领域上投入了大量的资源。

除了CAR-T疗法，许多其他应用也在研发之中，如组织工程、细胞嵌入可生物降解的支架和利用体细胞等等。当前制造工艺的改进，新分析方法、新过程控制技术的应用，都将为未来新的癌症ZL产品铺平道路。

ATMP生产商微生物检测解决方案

BACT/ALERT 3D DUAL T 

可用于产品，原料和过程控制的无菌测试

确保患者和消费者安全是保证公共健康和企业获得成功的关键。BACT/ALERT 3D 就是一款适用于工业无菌检测的GX可靠解决方案。

主要优点

●模块化系统设计，可随无菌检测需求而扩展
●高低温模块提供双重培养条件，符合不同要求
●实时结果有助于提供早期运行干预
●兼容数据追踪和合规工作
●友好的界面和工作流程，微生物检测效率高
●提供多种适用于当前微生物检测类型的BACT/ALERT® 3D 培养瓶
●培养瓶随时可用 - 接种和加载
●获得行业和药典的广泛认可，可以作为一种替代的无菌检测方法      

ENDONEXT 

用于检测原料和成品中的内毒素

以重组技术开拓内毒素检测的新前沿。

在内毒素检测领域实现创新的同时关注患者安全，这是我们的重要使命之一。ENDONEXT™ 内毒素检测化验采用了重组鲎C因子  (rFC)，可以提供准确的内毒素检测结果帮助您更有效、更快速的进行过程控制，加快相关物料以及终产品的放行时间。使用重组rFC不仅可确保生态可持续和供应安全，同时能保证准确性、灵敏性和批次一致性。

主要优点

●具有 100% 的内毒素特异性，不会出现ß-Glucan假阳性或因为着色或浑浊样本而产生干扰

●结果准确，检测快，灵敏度高和批次稳定性好

VITEK 2 COMPACT 

自动化微生物检测系统

帮助实验室缩短微生物识别方法分析时间，简化工作流程，提高生产力。VITEK 2 COMPACT 是一种自动化微生物识别系统，是生物梅里埃深厚微生物鉴定专业知识的结晶。

与传统生物化学方法相比，VITEK 2 COMPACT 可以将大多数细菌的响应时间缩短至 22 小时，对于常见革兰氏阴性和阳性菌的平均鉴定时间为3-6小时，同时又可以通过全面的合规功能保持数据完整性。这意味着您可以保持对产品和过程质量的控制权，又能更快获得结果，确保生产过程具有经济可行性。

通过智能工作流程确保数据完整性

● 闭式测试卡防止污染和产生错误结果

● 客观分析消除了人的主观偏好

● 符合标准 BAM 和 ISO 7218

● 审核跟踪记录、追踪和用户操作报告

● 试剂带有条码便于追溯，易于使用

● 建立广泛的知识库，满足工业生产商的需求

● 全自动功能使用户离开现场完成其他任务

● 大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性生物可在3-6小时内得到结果

● 可利用 15、30 或 60 卡功能满足任何实验室需求

VITEK MS 

质谱法快速识别微生物

VITEK MS 的开发宗旨是: 向制药、个人护理和食品行业提供快速识别微生物的能力。我们的知识库含有制药、食品和动物健康应用中最常见的生物体，适用于从事微生物识别工作的工业生产商和制药实验室。

VITEK  MS 利用多种菌种进行测试，这是一种可靠的自动化微生物识别系统，可进行通用微生物检测。

主要优点

● 霉菌识别

● 利用 15,556 种菌株打造 VITEK MS 知识库

● 每次识别 192 个分离菌，ZD化提高处理量

● 可利用植物分离菌进行定制

● 提供现成试剂盒，保证试样制备快速、一致

● 综合正确识别率高达 93.9%

● 采用有挑战霉菌菌株实现准确度可达到 94% 的单选识别

● 通过条码目标载玻片进行追踪

● 审核跟踪记录、追踪和用户操作报告

● 在分析期间进行多次质控检查

参考文献

CAR-T Cells: A Systematic Review and Mixed Methods Analysis of the Clinical Trial Landscape

David Pettitt, Zeeshaan Arshad, James Smith, Tijana Stanic, Georg Holländer, and David Brindley 

Molecular Therapy Vol. 26 No 2 February 2018

Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy

Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott, and Christopher Keir

Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 4 March 2017

CAR T cell immunotherapy for human cancer

Carl H. June, Roddy S. O’Connor, Omkar U. Kawalekar, Saba Ghassemi, Michael C. Milone

Science 359, 1361–1365 (2018)

https://www.nytimes.com/paidpost/novartis/a-revolutionary-cancer-therapy-made-from-patients-cells.html

https://www.nytimes.com/2019/09/11/health/immunotherapy-heart-failure.html