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空间代谢组学|质谱成像技术揭示新污染物诱导的内源性代谢变化

发布:赛默飞色谱与质谱中国
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持久性有机污染物(POPs)是国际上广泛关注的新污染物之一,以氯化石蜡(CP)、六溴环十二烷(HBCD)等多卤化合物,已被添加到全球持久性物质清单中。这些污染物一旦进入生物群体,就会被运输到污染物毒理学作用的重点部位,并影响内源性的代谢物,通过开展相应的空间代谢组学研究,这有助于制定有效的污染物控制策略和保护人类健康。


近日,由北京大学城市与环境学院万祎教授团队联合中国疾病预防控制中心等多个单位,在知名期刊 “Environmental Science & Technology”发表“Spatially Resolved Co-Imaging of Polyhalogenated Xenobiotics and Endogenous Metabolites Reveals Xenobiotic-Induced Metabolic Alterations”论文,使用AFADESI-Orbitrap质谱成像平台对斑马鱼体内九个器官中的中短链氯化石蜡 (SCCP)、 中链氯化石蜡(MCCP)、六溴环十二烷(HBCD)等持久性有机污染物的空间分辨毒代动力学进行了全面表征,通过对这些新型污染物诱导其内源性代谢物的变化,从空间角度评估污染物的分布和生物效应的必要性。



万祎教授团队提出了一种高灵敏的质谱成像方法,采用气流辅助电离(AFADESI)和 Orbitrap 质谱仪联用系统,在喷雾溶剂中加入四苯基氯化膦(Ph4PCl),可以显著增强各种多卤化烷基化合物(如CPs、HBCD、DP和硫丹)电离成[M + Cl]形式,并同时测定多卤代化合物和代谢物的空间分布。多卤化合物和代谢物的联合成像显示了 HBCD 和 CPs 的主要累积器官和母体转移,并阐明了 HBCD 的生殖毒性。CPs 会降低肝脏、心脏、大脑中多胺/肌苷相关代谢物和脂质分子的浓度。


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图1  在新型敞开式质谱成像技术(AFADESI-Orbitrap)平台上对多卤代烷基和内源性代谢物进行 Ph4PCl 增强 MSI 分析,暴露于 SCCP、MCCP 和 HBCD 诱导的斑马鱼空间代谢改变。(a)各器官中受 SCCP、MCCP 和 HBCD 影响的代谢物热图;(b)受影响代谢物在斑马鱼体内的特定转化关系,蓝点、红点和绿点分别代表参与氨基酸代谢、脂质代谢和嘌呤代谢的代谢物,实线和虚线箭头分别代表一步反应和多步反应;斑马鱼暴露于 MCCP(c)、SCCP(d)和 HBCD(e)24 天后代谢物的 MSI 图像。


研究表明,随着斑马鱼暴露时间的推移,SCCP 从开始时在鳃和心脏分布(图2),到暴露 10 天后,SCCP 在所有器官中均达到最高浓度,其中鳃、肝脏和心脏的浓度最高。当 SCCP 信号减弱时,SCCP 在肾脏中的比例增加,表明 SCCP 在一定时间后通过肾脏排泄。MCP 主要积聚的器官与 CSSP 相似,但 MCP 浓度在暴露 3 天后在这些器官中达到最高水平,并随着暴露时间的增加而逐渐降低。


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图2 SCCP、MCCP 和 HBCD 的空间分辨毒代动力学。(a)SCCP、MCCP 和 HBCD 在斑马鱼和胚胎中随暴露时间的分布;(b)SCCP、MCCP 和 HBCD 在肝脏和大脑中浓度的变化;(c)肾脏和大脑中 SCCP、MCCP 和 HBCD 比例的变化;(d)HBCD 在各器官中的百分比。


质谱成像技术分析清楚的区分了早期发育卵泡和成熟/产卵卵泡,在 HBCD 处理的斑马鱼中,PC 和 PE 在含有成熟卵泡的区域高浓度存在(图3),斑马鱼卵泡发育早期组织病理学检查显示卵黄形成明显减少,这是雌性芳香酶抑制的可靠标志。因此,接触 HBCD 可能会破坏早期卵泡的发育,损害卵巢成熟卵子的产生,从而导致生殖毒性。


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图3 HBCD 母体转移和生殖毒性。(a)暴露化合物(SCCP、MCCP 和 HBCD)和磷脂在斑马鱼和卵中的分布和定位;(b)对照组和暴露组斑马鱼产卵数量;(c)对照组和 HBCD 暴露组斑马鱼卵巢早期卵泡的组织病理学变化,蓝色箭头代表卵黄形成减少;(d)对照组和暴露组斑马鱼卵巢中 lhcgr 基因的表达。


此前,尚无研究可实现外源物质空间分布的同步测绘和用于全身评估的内源代谢物,这将有助于理解分子毒性机制。在本研究中,万祎教授团队基于 AFADESI 结合 Q Exactive Plus 高分辨质谱成像平台,实现了将含有多卤代烷基不易电离的POPs化合物(例如硫丹、CP 和 DP)等物质进行质谱成像。


AFADESI+Orbitrap 质谱成像系统能准确的判断生物组织内化学物质分布,生成清晰的质谱成像图,并充分体现微区代谢物的特异性分布特征,检测灵敏度可达 pg 级别, 搭载 Orbitrap 平台的质谱成像数据具有高稳定性,连续采集的稳定性带来更准确的化合物空间分布结果,精确检定代谢物。


AFADESI-Orbitrap 质谱成像平台

(AFADESI 成像离子源可适配于 Thermo Scientific? Q Exactive? 或 Orbitrap Exploris? 系列质谱仪)


质谱成像技术将助力科研工作者深入环境毒理学研究,更直观的可视化毒性物质在生物体内的分布和代谢,有助于揭示毒性物质在生物体中的转运途径和潜在的毒性靶点,以及产生的代谢产物和代谢途径,识别潜在的毒性靶点和生物学途径,为深入了解毒性机制并为环境保护和风险评估提供科学依据。



质谱成像技术能在组织的 μm 尺度下绘制目标污染物或代谢靶分子的空间分布,结合时间变化有助于解析污染物在生物体的时空动态变化过程,快速弄清污染物的毒代动力学过程,还能实现致毒物质和效应分子的空间共定位,帮助识别污染物的主要累积器官和关键作用靶点。


持久性有机污染物的污染治理离不开环境介质的标准制定,而这个过程需要通过污染物的毒代动力学研究构建内外暴露的量化关系,质谱成像技术能够快速帮助弄清污染物的富集器官和毒代动力学参数,并基于毒性分析对污染物的暴露风险进行初步判断。


氯化石蜡、六溴环十二烷、有机氯等多卤化合物不含可电离官能团,在现有的成像离子源中无法分析,而 AFADESI-Orbitrap 质谱成像平台充分发挥了四苯基氯化膦的氯增强电离特性,高电离效率也显著降低了基质效果,空间分辨率保持在 50-200 μm,实现了多种持久性有机污染物接近环境浓度的质谱成像。




万祎

北京大学城市与环境学院环境学系博雅特聘教授,博士生导师


研究领域为环境化学,研究方向为环境毒理和健康,主要从事微量有毒有害污染物的环境暴露及毒理效应研究,迄今在 PNAS 等学术期刊上发表百余篇 SCI 论文。曾获国家自然基金委优秀青年和杰出青年基金、教育部青年长江学者、中组部万人青年拔尖项目和北京市杰出青年基金。



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2024-01-25
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