工艺升级｜AI实验室智能化流动化学合成平台

流动合成技术作为助力绿色化学的重要技术之一，近年来得到药监机构的推崇，FDA和国家制造战略极力倡导药品连续化、安全化生产。越来越多的企业运用流动化学技术研发和生产，不断推动化学制药业连续化生产水平的提升。微通道反应器高效换热、高效反应、高效传质，无放大效应，为药品连续制造创造条件。

连续制造是制药行业的大势所趋，目前自动化合成已经取得一定的进展，但合成路线的设计和实验室操作仍需要化学家大量的手动设置和努力来适应不同的化学反应类型。因此，流动化学设备如何加速小分子化合物的自动合成，研发智能化流动化学平台成当前的技术热点。

1、智能化工艺优化

Chemistry Europe上发表的一篇文章中构建了一个自优化系统，文章中的实验通过软件控制实现自动化工艺优化，能够快速开发优化空间，并在研究竞争目标时找到最佳反应条件和关键权衡区。在研发工艺方面，持续优化升级，有效提升资源利用率，推动节能减排发展，加强企业绿色化升级改造。

                                  图1：反应自优化系统的一般流程图

案例研究反应是苯甲醛（1）和丙酮（2）在反应器温度T下生成亚苄基丙酮（4）的案例研究。

研究中优化的四个连续变量是丙酮和氢氧化钠的摩尔当量，反应器温度(T)和停留时间(tres)。每次反应的苯甲醛溶液体积是固定的。t的上限被选择为70°C，以帮助避免丙酮聚合，避免堵塞流动路径。并且严格控制反应停留时间，确保反应器压力不会过高，同时保持总实验在45分钟内完成。

                          图2：氢氧化钠（3）催化的羟醛缩合反应

该系统由定制的MATLAB用户界面、商用流动化学系统、采样和HPLC设备以及自优化算法组成，并演示了69小时内131个反应的自主不间断运行。多目标优化算法被证明能够快速开发优化空间，并在研究竞争目标时找到最佳反应条件和关键权衡区。

Vapourtec流动化学设备

图3：自优化系统示意图，包括Vapourtec流量化学泵和反应器、四通进样器、HPLC-UV分析和算法反应优化，使用基于MATLAB的环境进行控制。BPR：背压调节器。

Vapourtec对于更复杂和脚本化的应用程序，如自优化，一些系统可以通过其标准软件包，使用制造商从流行编程环境中编写的应用程序编程接口（API），以MATLAB或Python等语言进行远程控制。

作为自优化系统的一部分，Vapourtec流动化学设备和HPLC分析组件的示意图如图3所示。在自定义的MATLAB用户界面环境中，与控制Vapourtec流动化学设备的Flow Commander软件在该界面中进行通信，用户选择优化变量并定义其极限、反应物的物理性质、HPLC参数、反应规模、优化目标和训练实验次数。

根据每种反应物溶液的流速，Flow Commander计算出反应混合物处于稳态的时间，并自动触发进样器，从流动路径中提取样品，并将其发送到HPLC系统进行分析。HPLC分析完成后，自动提取色谱保留时间和峰面积，计算产率、成本、STY/e因子。将新计算出的值和之前所有的值自动输入到优化算法中，由TS-EMO优化算法返回优化循环下一个实验的反应条件。然后MATLAB将新的反应条件发送给Flow Commander，由其自主执行下一个反应。

在所有实验中，苯甲醛溶液(以萘为内标)的体积均保持在用户指定的数量不变。在整个研究过程中，只进行了一个实验，通过ML算法进行分析和处理，然后生成下一个实验的条件。

2、建立“闭环”优化平台

新的R系列软件具有应用程序编程接口的能力，并可以结合Python脚本来使用OPC服务器控制系统。使用应用程序编程接口可以建立一个“闭环”优化平台。API允许集成外部算法或人工智能，以根据流化学系统和其他连接设备的反馈和分析进行监控、决策和新计算。

将流动化学系统无缝集成到未来的AI实验室,这是一个革命性的新产品发布，处于流动化学行业技术进步的前沿。

3、关于Vapourtec 

Vapourtec 

Vapourtec成立于2003年，已有近20年的生产经验。作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。

Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。

R系列软件可在电容式触摸屏或Windows PC上运行。使用直观模块应用程序配置新硬件、泵、质量流量控制器和其他设备既简单又直接，使您可以直接在现有的流动化学系统上进行构建。

4、ACHEMA展

2022年8月22-26日，Vapourtec团队将参加在德国法兰克福召开的德国阿赫玛展览会（ACHEMA展）。‍

此次将展示我们世界一流的流动化学设备，包括我们的R系列、E系列和SF-10泵。我们的首席科学官Manuel和研究科学家Victoire都将出席我们的展位，并期待与大家见面。欢迎新老朋友光临展台！

参考文献

[1]Jeraal M I, Sung S, Lapkin A A. A Machine Learning‐Enabled Autonomous Flow Chemistry Platform for Process Optimization of Multiple Reaction Metrics[J]. Chemistry‐Methods, 2021, 1(1): 71-77.

[2]Coley C W, Thomas III D A, Lummiss J A M, et al. A robotic platform for flow synthesis of organic compounds informed by AI planning[J]. Science, 2019, 365(6453): eaax1566.

[3]Bai J, Cao L, Mosbach S, et al. From platform to knowledge graph: evolution of laboratory automation[J]. JACS Au, 2022, 2(2): 292-309.