【阿拉丁】卤素键：引领药物设计迈向新篇章

在药物设计中，卤素键相互作用经常被应用，但其构象主要局限于芳烃平面内。最近，德国Tübingen大学的Franziska Zimmermann教授团队在J. Med. Chem.杂志上发表了一篇论文，介绍了CF2X（X= Cl，Br或I）基团作为卤素键供体的独特优势。这一发现为药物化学领域提供了巨大的构象创新空间。

• CF2X应用于药物分子设计

在药物分子中引入CF2X基团，可以与受体形成更强大的非共价相互作用，从而增强药物分子的亲和力和选择性。这有助于改善药物的药效、代谢稳定性以及药物动力学特性。

Asciminib与ABL1激酶突变体之间的结构揭示了CF2X（X= Cl，Br或I）基团作为卤素键给体的独特性，与受体之间形成了XB相互作用。这种XB相互作用为药物设计和药物化学领域开辟了全新的可能性，为开发具有更佳药物性能的新药物分子提供了重要思路。

图1. Asciminib与ABL1激酶（T334I_D382N）的十四烷酰口袋中的L448侧链氧的XB相互作用（PDB ID：5MO4）。碳酰基周围的气球以颜色梯度显示了根据理论水平MP2/TZVPP计算的（氯二氟甲氧基）苯片段的定向依赖性相互作用能。在此处呈现Asciminib（13c）的结构衍生物（13a，13b，13d和13e）

• CF2X应用于化学生物学研究

相较于传统的烷基卤代物，CF2X基团中的两个氟原子展现出极强的负电效应，与富含电子的受体基团产生强烈的相互作用。这种作用改变了生物活性分子的性质，增强了亲和力，使其能更好地识别分子。作者团队通过系统的理论与实验研究证实，与简单的芳基卤素相比，CF2X作为卤素键供体具有显著的优势。更重要的是，由于存在两个旋转自由度，CF2X可以摆脱平面限制，进入三维空间，与靶点形成独特的结合模式。

图2. Ph-X和Ph-Y-CF2X（X = H, F, Cl, Br, I; Y = O, NHCO）的通用分子结构以及二面角（φ, ψ）。旋转轴被定义为形成二面角的三个轴的中间轴

• CF2X应用于蛋白质结构研究

研究团队将CF2X基团引入到卤素富集的片段库中，并进行了生物物理筛选，以评估这些片段与JNK1和JNK3蛋白质的结合能力。最后，他们成功开发出一种新型的JNK抑 制剂，该抑 制剂仅由18个碳原子组成。在结合过程中，碘原子通过卤素键与靶点相互作用，形成了一种前所未有的结合模式。这种结合模式可能涉及卤素键的特殊性质以及对蛋白质活性位点的准确定位，为药物设计和开发提供了新的思路和方向。

• CF2X分子的实验研究

通过醚或酰胺等连接系统，我们可以将含有CF2X分子的化合物合成出来。这些化合物在合成上是可行的。特别是对于酰胺衍生物，它们非常适合用于基于片段的药物发现。这为确定生物靶标中的非传统基于XB的结合模式提供了可能性。

图3. 1-(4-(二氟卤甲氧基)苯基)尿素（6a-e）和N-(苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)-2,2-二氟-2-卤代乙酰胺（7a-e）衍生物用于实验研究

对CF2X基团的研究为药物化学领域开创了构象创新的新视角。传统的药物分子通常局限于平面的结合模式，而CF2X基团的应用为药物设计提供了突破平面限制的可能性。我们期待这种基团的创意应用能够催生出更多独特的候选药物，为大众健康做出贡献。

参考文献

1. Sebastian Vaas, Markus O. Zimmermann, et al. Principles and Applications of CF2X Moieties as Unconventional Halogen Bond Donors in Medicinal Chemistry, Chemical Biology, and Drug Discovery. J. Med. Chem. 2023, 66, 10202−10225. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00634

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