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高压微射流在乳剂上的应用

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高压微射流在乳剂上的应用

Application Note

国内外市场上脂肪乳剂行业蓬勃发展,其中载药型脂肪乳尤为突出。脂肪乳的制备技术众多,如何选择合适技术实现实验室到工业化规模的载药型脂肪乳的良好制备是一个值得探讨和研究的问题。意大利PSI高压微射流均质机不仅拥有“微射流”与生俱来的优势,还有着自身独有技术,可为载药乳剂的制备提供完整且完 美的解决方案。

目的:使用微射流技术制备乳剂,并对其进行表征

方法:使用意大利PSI微射流均质机进行制备、采用粒径分析设备、稳定性分析设备进行表征。


基本概述

1. 乳剂的介绍

乳剂,系指互不相溶的两相液体混合,某一项液体以液滴状的形式非均匀分散于另一相中的液体制剂,一般属于热力学不稳定体系。我们通常将两相液体划分为水相和油相,因此可以理解乳剂有两种类型体系油包水(W/O)和水包油(O/W),如表一所示。


表一 乳剂的两种类型体系

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2.乳剂的分类

脂肪乳最初作为肠外营养(PN)支持的重要组成部分,是主要的能量来源,为机体提供必要的脂肪酸,参与细胞的组成和功能发挥,促进脂溶性维生素的消化、吸收和转运;后来发展为脂溶性药物静脉注射的载体,其可以降低血管刺激性和炎性反应,具有一定的被动靶向性,某些程度上来讲,甚至可以增加药物治疗 效果。因此,我们可根据脂肪乳是否载药将其分为营养型脂肪乳和载药型脂肪乳(丙泊酚、前列地尔等)两种。

最开始脂肪乳进入中国市场是在1986年,无锡华瑞制药有限公司成功引进瑞典费森尤斯卡比公司生产技术,后于上世纪90年代实现大豆油脂肪乳国产化,之后国内各大药企如四川科伦、西安立邦、辽宁海思科、清远嘉博纷纷加入这一行列。

后随着营养型脂肪乳蓬勃发展,以乳剂为药物载体的载药型脂肪乳应运而生。先有前列地尔载药型脂肪乳在日本率先上市,后有丙泊酚脂肪乳在美国上市,再到后来的氟比洛芬酯、氯维地平、阿瑞匹坦等陆续上市。

据不完全统计,目前全 球静脉注射乳剂的市场规模约有35亿美元,其中肠外营养型脂肪乳大约为12亿美元,载药型脂肪乳约23亿美元;而我国是全 球最 大的静脉注射乳市场,国内市场规模占全 球市场半壁江山。其中,营养型脂肪乳占35%,载药型脂肪乳占55%,且呈快速发展阶段。目前营养型脂肪乳几乎被国际巨头垄断,而载药型脂肪乳因其治疗 效果的针对性,导致治疗领域不同,所以具有广阔的发展前景。


制备技术

脂肪乳的制备实质上就是利用外部力量对两相(水相、油相)进行乳化混合,做到在控制粒径的同时,确保脂肪乳的稳定性。

1.常见脂肪乳制备技术对比

目前,市面上常见的脂肪乳制备技术主要有高压均质法、微射流法、微流控法,每个技术都有他的优势和不足,下面我们对这几种制备技术做简单对比。


表二 几种乳剂制备技术的对比

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目前大多数药企采用高压均质法或者微射流法制备脂肪乳剂,微流控技术更多用于脂质纳米粒(LNPs)包载mRNA上。下面针对意大利PSI微射流均质机制备脂肪乳进行简单介绍。

2.PSI微射流制备脂肪乳

我们首先采用高速剪切机制备得到混合初乳(含油量20%),后选用75μm孔径交互容腔经过PSI-20设备在1500bar的压力下均质5次,对其粒径分布、PFAT5、稳定性进行分析研究。

PSI-20是一款全数字控制的高压均质机,设计用于乳化、解聚、分散和粒度减小。

该系统基于固定几何形状的处理室,能够承受超过2000bar的压力,每小时的生产量为20升。这提供了极其精细和均匀的粒度分布。PSI-20可在60 ml至连续进料范围内的闭环和开环配置中运行。


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同时,搭载了一系列处理室实现使用者不同需求。

使用PSI-20制备前后PSD及PFAT5检测结果如下:


表三 Emulsion粒径及PFAT5检测结果

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表3表示,制备所得初乳D50大小为9.094μm,当均质5次后,D50值明显变小,为0.327μm,即327nm;PFAT5也有近3倍的减小。


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图一 PSD检测谱图叠加


我们将初乳及均质不同次数后样品PSD检测谱图进行叠加,不难发现均质1次后,10μm处存在的颗粒便完全消失,后随着均质次数的增加,峰渐渐左移且更加细窄,这表明我们整体粒径明显变小,样品更加均一。

我们又采用稳定性分析仪对初乳及经过均质后的样品进行分析,检测结果如图二所示。六张图分别表示初乳及均质1~5次后的检测结果,从图中可以看出,所有样品在加速离心过程中呈上浮分层的趋势,随着均质次数的增加,上浮的速度明显降低,所以可以得到经过PSI高压微射流均质机处理得到的乳液稳定性明显上升,这一点从图三不稳定系数图中也可以看出。


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图二 初乳及不同均质次数下样品稳定性检测谱图


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图三 不稳定性曲线图


随着检测时间的推移,初乳的不稳定性系数始终保持在一个高位,这表明在整个检测过程中,初乳始终保持着一种极不稳定的状态;而随着均质次数的增加,不稳定性指数慢慢减小,表明样品的稳定性在随着均质次数的增加变得更加稳定。


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图四 界面追踪曲线图


当我们进行界面追踪发现,初乳样品中界面以19.88μm/s的速度在进行分层,在0~1000s的范围内变化速度最为明显。

以上稳定性检测结果均表明,初乳样品中存在较大颗粒,且分散极不均一,经过均质及均质次数的增加稳定性上升,表明样品中大颗粒在变小、分散更加均一,这可与PSD检测结果对应。

可见PSI高压微射流处理脂肪乳的效率之高、效果之好。

2.3 PSI微射流的优势

良好的处理效果、使用体验不仅得益于“微射流”原理上所带相较于“其他原理”的优势,还取决于厂家自身的技术优势。意大利PSI高压微射流均质机拥有以下优势:


Table 4 意大利PSI高压微射流均质机优势介绍

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结论与总结

蓬勃发展的乳剂行业肯定离不开一款技术先进的制备设备的支持,以“微射流技术”为基础的意大利PSI高压微射流均质机为优秀的企业用户提供了完整、完善、完 美的解决方案。


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