用 TOC 和 HPLC 进行清洁验证时的运营成本比较

简介 

       对工艺验证使用生命周期的方法，是行业的Z佳实践， 通过对工艺的理解来改善质量，是运营效率提升的基石。 证明资本的合理支出，是实施GX技术的重要的第 一步， 通常取决于对投资回报率（ROI，Return on Investment） 的确定。 

       投资回报率的定义是投资者从某些资源中获得的收益。 投资回报率可以通过增加利润、降低成本、提高生产率、 甚至降低企业风险来评估。如果企业考虑用总有机碳 TOC（Total Organic Carbon）分析法取代GX液相色谱 HPLC（High Performance Liquid Chromatography） 分析法进行清洁验证 CV（Cleaning Validation），上述因素都是在确定投资回报率时必须考虑的。 

       虽然上述因素的分析结果都支持用 TOC 分析法来进行 清洁验证，但它们也可能是主观的，难以量化。一种比较容易量化投资回报率评估的方法就是比较仪器的运营成本。本应用文献比较了分别用 HPLC 和 TOC 分析法 时的仪器购置成本、年维护成本、年操作成本，得出了 用 TOC 分析法进行清洁验证时所能够节省的费用。

比较中的假设前提 

       在比较 HPLC 和 TOC 分析法时，必须先确定几个参数才能使比较具有等效性。首先，HPLC 和 TOC 仪器的测量通量必须固定为每年 2500 个样品，每个样品重复测 量 3 次，这就相当于每年 2000 小时的工作总量为 7500 次测量。HPLC 和 TOC 仪器都需要操作员来运行样品。 在这方面 HPLC 和 TOC 有一个明显的区别，就是 HPLC 的操作和数据分析更为复杂，需要更高技能的操作员来 完成，因而 HPLC 的人工更贵。但为了便于比较，本文 献采用相同的人工成本。

仪器成本 

表 1 显示了 TOC 和 HPLC 仪器的相对资本成本。

表 1：TOC 和 HPLC 仪器的相对资本成本比较

Z经济可比的 HPLC 仪器具有集成配置，仪器的组成部分包括一台 4 通道脱气机、四通阀、泵、高容量自动进样器、柱温箱、紫外检测器。该配置的 HPLC 仪器专用于高通量质量控制实验室。TOC 仪器的配置为Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪和 Sievers 自动进样器。除硬件外，成本还包括操作这两种仪器的必要软件。

维护成本 

       HPLC 仪器的制造商在其网站上建议了年度预防性维护部件1，及其价格 2。建议的维护项目视 HPLC 的服务年数而定，表 2 中的项目按年计算，以便得出正确 的年度维护成本。

表 2：TOC 和 HPLC 仪器的年度预防性维护部件和价格 比较 2

       本文仅比较 TOC 和 HPLC 仪器的年度维护部件价格。 当服务工程师进行维护时，还会产生人工费用，而此比较中不包括人工。HPLC 和 TOC 在维护方面有一个明显的区别，就是 HPLC 的预防性维护操作更加复杂和费时， 因此 HPLC 的总维护成本更高。

操作成本 

       分析仪器的年成本构成主要是操作成本，其中括耗材、 试剂、人工，而人工是其中Z大的开支。对于 TOC 分析来说，在正常工作模式下，7500 次测量的样品运行 时间为 500 小时。对于 HPLC 分析来说，情况较为复杂， 因为方法的分析时间视分析物的化学性质、基质、色谱 柱、试剂、压力不同而定，差别很大。按照保守估计，HPLC 的样品运行时间如下：每次样品重复测量时间 为 5 分钟，7500 次样品测量的运行时间共为 625 小 时。假设仪器操作员的单位人工成本相同，仅人工支 出一项，TOC 分析法每年就能节省 20％的人工成本， 如表 3 所示。

表 3：TOC 和 HPLC 每年 7500 次测量的操作员人工成本比较

       与人工成本相似，HPLC 的耗材成本也更高、更复杂。 本文在比较中采用标准 4.6mm×100mm C18 色谱柱 3。 所选方法将试剂设置为等比例的水和甲醇混合物。如 前所述，假如 5 分钟方法的流动相流速为 1 ml/分钟， 年重复测量 7500 次，则可以计算出每年的 HPLC 级 甲醇和水的消耗量。可以向行业lingxian的试剂供应商查 询试剂的价格，要求Z大数量的报价以降低试剂的每升价格 4。表 4 列出了 TOC 和 HPLC 的年耗材成本。

表 4：TOC 和 HPLC 仪器的年耗材成本比较

讨论 

       在综合考虑维护成本、人工成本、耗材成本之后， HPLC 和 TOC 分析法的成本计算比较就突显了使用 TOC 进行清洁验证的优势（见图 1）。

图 1：用 HPLC 分析法和 Sievers M9 TOC 分析仪进行 清洁验证时的年运营成本比较

       表 5 列出了用单台 TOC 分析仪和 HPLC 仪器进行清洁 验证时的可以量化的结果差别。图 2 是运营成本的节省比例和节省项目。

表 5：用 TOC 代替 HPLC 进行清洁验证的年运营成本节省比例

图 2：用 TOC 法代替 HPLC 法进行清洁验证的总运营成本节省量

       上述数字并未直接显示仪器工作效率的提高以及实验 室和人员的合理利用所带来的生产效率的提高。生产效率的提高幅度因不同企业而异，能够帮企业显著增加收入。 

结论 

       在对分别用 HPLC 仪器和 TOC 分析仪进行清洁验证的 比较中，本应用文献对 HPLC 的操作成本做了保守和有利的假设。即便本文在例子中对 HPLC 的成本做了 有利的假设，比较结果还是显示出 Sievers M9 TOC 分析仪的总运营成本更低廉。如果仅同 HPLC 的成本 相比，运行量为 7500 次测量的 Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪的成本回收期不到 3 年。如果让 Sievers  M9 TOC 分析仪满负荷工作，仅按节省的成本计算， 分析仪的成本回收期在 1 年以内。 TOC 分析法能够节省运营成本，并且提高生产效率、 降低人工支出、以及通过理解工艺来改善风险管理， 因而成为监管机构和行业lingxian者首 选的清洁验证方法。 在同 HPLC 的比较中显示，Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪在进行清洁验证时的仪器购置成本、维护成本、 操作成本都更加低廉。

参考文献 

1.Shimadzu Liquid Chromatography LC Consumables Catalog.  2017 Catalog. Retrieved November 19, 2017, from  https://www.ssi.shimadzu.com/products/literature/hplc/SSI-LC-10-2017.pdf 

2. Shimadzu Scientific US Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://store.shimadzu.com/ 

3. ShodexHPLC Webstore. Retrieved November 19, 2017, from https://www.shodexhplc.com/product/shodex-c18-4c/ 

4. Sigma-Aldrich Webstore. Retrieved November 19, 2017, from http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigald/34860?la ng=en®ion=US

01 简介

清洁验证研究和持续的清洁周期监控都需要使用TOC浓度低且稳定的样品瓶来进行灵敏度和可靠性高的擦拭和淋洗样品分析。使用TOC浓度较高且差异较大的清洁验证套装，会增加失败的风险，从而不得不进行额外清洁，或者做出不准确的设备清洁度评估，导致代价高昂甚至危险的后果。

本文评估以下两种不同的清洁验证套装，均包括低TOC棉签和TOC样品瓶:

1. 苏伊士公司的Sievers^®清洁验证套装

2. Texwipe* TX3342 TOC清洁验证批量套装

02 评估

本文评估各供应商的清洁验证套装的基准TOC贡献和差异。在测试中，我们分析了各供应商的两个批次的棉签(每批次12个棉签)，棉签均装在40毫升超纯水的样品瓶中(每个供应商提供12个样品瓶)。两种清洁验证套装均使用Texwipe棉签。

03 基准TOC结果

04 结论和建议

本文中的数据显示，测试的两个批次的Sievers清洁验证套装的背景TOC都比较低而且稳定。此外，在同一批次内，Sievers套装的浓度差异较小(Sievers的两个批次的标准偏差分别为3.3和3.4ppb，Texwipe的同两个批次的标准偏差分别为4.0和6.3ppb)。在不同批次之间，Sievers套装的浓度差异也较小。由于Sievers套装的背景TOC低而且差异小，因而更能提供灵敏而精确的清洁数据。Sievers的高品质保证和样品瓶的完全可追溯性为准确而完整的分析提供了强有力的保障。

在进行清洁验证时，Sievers认证的样品瓶、清洁验证套装、预酸化样品瓶都具有出众的性能和稳定性。如果您需要使用酸化擦拭样品，比如用来回收蛋白质或肽，Sievers给您提供装有酸化水的预酸化样品瓶。无论您是要回收常规化合物还是难以回收的化合物，Sievers认证的和专用的TOC样品瓶都能帮助您完成极其准确的分析。

*Illinois Tool Works Inc的商标

       TOC测定是FDA接受的用于清洁验证的方法，绝大多数情况下不受到基质组分影响，并提供定量，快速的结果，检测限低。

       acquray系列的模块化概念满足了各个实验室用于棉签样本的使用需求。如果该化合物不溶于或几乎不溶于水（如环丙沙星或阿托品），就需要使用一种方法——擦拭分析。在“擦拭分析”中，可以利用acquray TOC的固体模块，在400°C下分析玻璃纤维或石英棉制成的棉签上的碳浓度，通过下表可以看出能获得优异的精密度(见表2)。

表1. 利用acquray TOC固体模块分析固体活性物质的回收率

       用acquray TOC固体模块进行擦拭分析显示所有样品都有ji好的回收率。

灵敏度

       acquray TOC固体TOC模块，检测限是 2 ug 碳。 0.3149 mg 胱氨酸（相当于102 ug C）的样品重量仍可获得良好的检测峰，该峰与基线明显分离（见图1）。

图1. 0.3149 mg胱氨酸样品的出峰图

结论

       综上所述， acquray系列固体TOC模块是清洁验证中TOC分析的理想解决方案。

简介
       清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。清洁验证策略的必要性已经要求去寻找一个定量的、精确的方法，确定制药生产过程中的污染物或者清洁残渣是否存在。
测试方法
       当前有两种清洁验证方法需要采用 TOC 分析：棉签技术和清洗水技术。下面是这两个方法的主要叙述。
棉签技术
       棉签技术需要一些棉花，聚酯、聚亚安酯或者 Teflon^®的棉签，采集制药生产罐内部某些区域的样品。这些区域可以是罐的内壁，也可以是一个称作“试样” 的小板（在生产过程中，这个小板悬浮在产品的表面，作为生产用罐清洁和清洗程度的标志物）。棉签放置于要采样的表面，擦拭整个样品表面。 擦拭的方向和压力在清洁标准操作规程（SOP）中作了定义。然后萃取这个采样过的棉签。将棉签放入一个装有酸性溶液的小瓶中，然后执行超声波或者离心处理，Z后分析此酸性溶液的 TOC 浓度。
       也可以通过将棉签放入一个密封的、装有 5%磷酸和 100 克/升过硫酸钠溶液的玻璃安瓿瓶中，之后分析这个棉签浸取液。无机碳形式的二氧化碳被吹扫到环境中，然后密封这个玻璃瓶。玻璃瓶被加热到100℃并保存指定的时间。Z终，打开玻璃瓶， TOC 以二氧化碳的形式被吹出并进行检测。
清洗水方法
       这个过程包括：在产品生产之前分析取自设备的清洗水，然后在清洁和清洗了生产设备之后再次分析这个清洗水。比较两次的分析结果以证实设备的清洁度。
清洁验证中TOC分析的优势
       TOC 分析具有检测原材料、生物制品、清洗物质、清洁剂和其它有机污染物等很多应用场合。 TOC的结果是重复的以及定量的，并且不会受到特定物质的干扰。这使 TOC 的结果能够被快速地进行准确无误的验证。
结论
       通过快速和准确的分析， TOC 分析仪能够检测制药行业生产水中大量的有机污染物。在 TOC 分析的广泛的应用中，OST 和清洁验证只是其中的两项应用。随着法规条例的不断补充， TOC 分析像其它方法和技术一样，其重要性将不断地提高。虽然如此，需要做更多的研究，使 TOC 的分析在制药行业发挥Z大的效率。

原文英文版刊登于制药杂志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文进行了补充修改。

总有机碳（TOC）和电导率检测是确保水质纯净度和设备清洁度的重要质量控制措施，执行时可配合各种取样场合和效率需求。TOC和电导率分析有助于制造商符合药典要求，或满足工艺需求。虽然传统的电导率检测采用测量仪加探头，但先进的TOC检测技术在进行TOC分析的同时也可以提供电导率检测结果。

TOC检测技术的三种常见方式包括实验室分析（实验室Lab检测）、在生产车间里进行旁线分析（旁线At-line检测）和在水系统中进行在线分析（在线On-line检测）。在选择何种策略和方式最适合某种特定应用时，考虑以下因素，确保发挥该技术的zui大功效。

实验室分析

TOC和电导率分析是符合cGMP的质量控制（QC）实验室的常规检测。台式TOC分析仪和软件方便用户设置协议、执行系统协议、一次运行大批样品、管理数据、电子签名和输出数据。

无论TOC分析仪是用于清洁验证样品还是水质监控，对绝大多数实验室而言，效率仍然是一个重要因素。例如，药企可以采取“精益实验室”解决方案，用一个样品瓶同时进行TOC和电导率分析。分析中使用特种样品瓶，防止样品瓶表面发生离子浸出，同时防止大气中的二氧化碳溶解到样品中——这两种原因都可能导致电导率超标。使用测量仪加探头的传统电导率检测也可能在测量结果达到稳定状态的过程中从开口样品瓶中导入大气中的二氧化碳。测量仪加探头分析是一种非常耗时的方法，要求分析员每检测一个样品，等参数稳定后人工抄录数据。

TOC和电导率同步检测是精益实验室的保证，提高了用户对数据和数据可靠性的信心，同时避免了污染风险。无论使用哪种检测方式，如果需要符合cGMP，正确校准和验证的仪器非常重要。

实验室分析时，不可避免的是取样必须从设备或纯化水使用点中采集。另外，QC实验室流程可能会消耗时间，这阻碍了对cGMP设备的GX放行。在频率高、样品吞吐量大的情况下，旁线或在线分析可以满足监控程序中效率提升的需求。

旁线分析

旁线分析可大幅提高工艺流程效率，尤其在有时间限制的清洁验证项目中。旁线分析采用便携式TOC分析仪，直接就近安放在受监控的工艺旁边。清洁过程完成时即采集所需样品，分析几乎同时进行。这种方式在清洁验证样品，特别是棉签擦拭及对监控时间非常关键的操作应用中最为成功。

实验室工作流程可能非常缓慢拖沓，导致设备意外停机。与质量控制、取样、分析和数据放行等方面的协调活动可能导致设备长期闲置。为确保设备清洁后更快周转，旁线分析方便样品采集后立即通过触手可及的便携式TOC分析仪进行分析。可在数分钟内生成并查看棉签和清洗样品的结果，避免了质量控制工作流程造成的延时，降低了设备待机时间。

与实验室分析相比，对于正确的应用，旁线监测可提升效率，避免质量控制工作流程，取样后数分钟内即可产生数据。

至于更高 效率的方式则是在线分析，在线分析可实时放行cGMP设备，彻底摆脱取样过程。虽然旁线分析适用于很多应用，但在一定时间内分析的样品数量仍然有限，而在线分析可以克服这一点。另外，取样仅代表某一个时间点，如果要对工艺流程进行多时间点分析和更深入的了解，随时间而产生多数据的在线分析可能是ZJ方案。

在线分析

如上所述，清洁验证的一个痛点是因为取样和样品分析导致的设备停机时间。虽然旁线分析可以减少时间，但在线分析实现了实时的数据生成和设备周转。

通过使用直接集成于原位清洗（CIP）设备上的TOC分析仪的实时数据，设备放行时间从数天减少到数分钟。自动化程序将原位清洗样品从设备直接送至分析仪进行检测。在样品分析的同时，数据自动输出到现场数据主机。

在线分析在对清洁验证效率和质量提升方面起到了巨大作用，在制YY水检测方面同样如此。纯化水在线TOC和电导率检测减少或取消了使用点水样采集。在线分析可实时进行水系统的趋势诊断，方便采取预防和纠正措施。

无论是清洁验证、还是制YY水检测，转向在线分析时，应shou选传统化验分析的同类技术。将成熟的实验室方法投入到在线应用会简化方法转移流程。无需执行全面的方法验证，仅需使用相同的验证技术，执行等效协议即可证明方法的适用性。

无论开展实验室、旁线，还是在线TOC分析，都要考虑自己对效率、分析性能和数据可靠性方面的目标。提供高准确度、精确度和数据可靠性，同时又节省时间的设备对自己的监测方案最有价值。虽然电导率检测常在实验室用分析仪加探头进行，但当前分析测试技术的进步实现了电导率与其他参数同步检测，自动化程度更高。TOC和电导率是理解和控制纯化水化学纯度和设备清洁度的重要质量指标，技术的进步使TOC和电导率监测比以往更快、更可靠。

无论您使用实验室、旁线还是在线TOC分析，Sievers^® M9系列TOC分析仪都有相应型号供您选择。

Sievers® M9实验室型TOC分析仪

Sievers^® M9便携式TOC分析仪

•便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行

•减少样品传输

•单台仪器监控多个设备清洁周期

•启用过程控制（PAT）

•快速排查清洗中的问题

•工艺中检测

TOC 和电导率的gao效jing准分析

•二合一药典检测

•节省分析时间，提高分析效率

提高生产率，加快分析速度

•自动试剂模式更快地创建方法

•减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

•可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 测量结果，无需等待

Sievers^® M9在线型TOC分析仪

•无样品传输

•启用过程控制（PAT）

•持续监测清洗周期

•结合自动化，立即设备放行

提高生产率，加快分析速度

•2分钟产生结果（标准模式）

•可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC测量结果，确保捕捉到短暂的偏移

作者介绍

Michelle Neumeyer

苏伊士水务技术与方案——Sievers分析仪生命科学产品应用专员。

Michelle曾在诺华（Novartis）和阿斯利康（AstraZeneca）从事质量工作，负责水系统、测试方法和仪器。Michelle拥有科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞和发育生物学专业学士学位。

原文英文版刊登于制药杂志《American Pharmaceutical Review》2020年3月刊，本文进行了补充修改。

总有机碳（TOC）和电导率检测是确保水质纯净度和设备清洁度的重要质量控制措施，执行时可配合各种取样场合和效率需求。TOC和电导率分析有助于制造商符合药典要求，或满足工艺需求。虽然传统的电导率检测采用测量仪加探头，但先进的TOC检测技术在进行TOC分析的同时也可以提供电导率检测结果。

TOC检测技术的三种常见方式包括实验室分析（实验室Lab检测）、在生产车间里进行旁线分析（旁线At-line检测）和在水系统中进行在线分析（在线On-line检测）。在选择何种策略和方式最适合某种特定应用时，考虑以下因素，确保发挥该技术的ZD功效。

实验室分析

TOC和电导率分析是符合cGMP的质量控制（QC）实验室的常规检测。台式TOC分析仪和软件方便用户设置协议、执行系统协议、一次运行大批样品、管理数据、电子签名和输出数据。

无论TOC分析仪是用于清洁验证样品还是水质监控，对绝大多数实验室而言，效率仍然是一个重要因素。例如，药企可以采取“精益实验室”解决方案，用一个样品瓶同时进行TOC和电导率分析。分析中使用特种样品瓶，防止样品瓶表面发生离子浸出，同时防止大气中的二氧化碳溶解到样品中——这两种原因都可能导致电导率超标。使用测量仪加探头的传统电导率检测也可能在测量结果达到稳定状态的过程中从开口样品瓶中导入大气中的二氧化碳。测量仪加探头分析是一种非常耗时的方法，要求分析员每检测一个样品，等参数稳定后人工抄录数据。

TOC和电导率同步检测是精益实验室的保证，提高了用户对数据和数据可靠性的信心，同时避免了污染风险。无论使用哪种检测方式，如果需要符合cGMP，正确校准和验证的仪器非常重要。

实验室分析时，不可避免的是取样必须从设备或纯化水使用点中采集。另外，QC实验室流程可能会消耗时间，这阻碍了对cGMP设备的GX放行。在频率高、样品吞吐量大的情况下，旁线或在线分析可以满足监控程序中效率提升的需求。

旁线分析

旁线分析可大幅提高工艺流程效率，尤其在有时间限制的清洁验证项目中。旁线分析采用便携式TOC分析仪，直接就近安放在受监控的工艺旁边。清洁过程完成时即采集所需样品，分析几乎同时进行。这种方式在清洁验证样品，特别是棉签擦拭及对监控时间非常关键的操作应用中最为成功。

实验室工作流程可能非常缓慢拖沓，导致设备意外停机。与质量控制、取样、分析和数据放行等方面的协调活动可能导致设备长期闲置。为确保设备清洁后更快周转，旁线分析方便样品采集后立即通过触手可及的便携式TOC分析仪进行分析。可在数分钟内生成并查看棉签和清洗样品的结果，避免了质量控制工作流程造成的延时，降低了设备待机时间。

与实验室分析相比，对于正确的应用，旁线监测可提升效率，避免质量控制工作流程，取样后数分钟内即可产生数据。

至于更GX率的方式则是在线分析，在线分析可实时放行cGMP设备，彻底摆脱取样过程。虽然旁线分析适用于很多应用，但在一定时间内分析的样品数量仍然有限，而在线分析可以克服这一点。另外，取样仅代表某一个时间点，如果要对工艺流程进行多时间点分析和更深入的了解，随时间而产生多数据的在线分析可能是ZJ方案。

在线分析

如上所述，清洁验证的一个痛点是因为取样和样品分析导致的设备停机时间。虽然旁线分析可以减少时间，但在线分析实现了实时的数据生成和设备周转。

通过使用直接集成于原位清洗（CIP）设备上的TOC分析仪的实时数据，设备放行时间从数天减少到数分钟。自动化程序将原位清洗样品从设备直接送至分析仪进行检测。在样品分析的同时，数据自动输出到现场数据主机。

在线分析在对清洁验证效率和质量提升方面起到了巨大作用，在制YY水检测方面同样如此。纯化水在线TOC和电导率检测减少或取消了使用点水样采集。在线分析可实时进行水系统的趋势诊断，方便采取预防和纠正措施。

无论是清洁验证、还是制YY水检测，转向在线分析时，应shou选传统化验分析的同类技术。将成熟的实验室方法投入到在线应用会简化方法转移流程。无需执行全面的方法验证，仅需使用相同的验证技术，执行等效协议即可证明方法的适用性。

无论开展实验室、旁线，还是在线TOC分析，都要考虑自己对效率、分析性能和数据可靠性方面的目标。提供高准确度、精确度和数据可靠性，同时又节省时间的设备对自己的监测方案最有价值。虽然电导率检测常在实验室用分析仪加探头进行，但当前分析测试技术的进步实现了电导率与其他参数同步检测，自动化程度更高。TOC和电导率是理解和控制纯化水化学纯度和设备清洁度的重要质量指标，技术的进步使TOC和电导率监测比以往更快、更可靠。

无论您使用实验室、旁线还是在线TOC分析，Sievers® M9系列TOC分析仪都有相应型号供您选择。

Sievers® M9实验室型TOC分析仪

█ TOC和电导率的精益分析

   ▋ 适合当前实验室和数据分析的检测模式，是分析仪的GX集成。

   ▋ 二合一药典检测

   ▋ 节省分析时间，提高分析效率

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 自动试剂模式更快地创建方法

   ▋ 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

   ▋ 可选的Turbo模式将分析时间从2分钟减少到4秒，自动进样器每次运行时可节省数小时时间

Sievers® M9便携式TOC分析仪

   ▋ 便携式分析仪更快得到分析结果，及设备放行

   ▋ 减少样品传输

   ▋ 单台仪器监控多个设备清洁周期

   ▋ 启用过程控制（PAT）

   ▋ 快速排查清洗中的问题

   ▋ 工艺中检测

█ TOC 和电导率的GXJZ分析

   ▋ 二合一药典检测

   ▋ 节省分析时间，提高分析效率

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 自动试剂模式更快地创建方法

   ▋ 减少由于环境、样品处理、转录等误差所造成的不合规OOS（Out of Specification）调查

   ▋ 可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC 测量结果，无需等待

Sievers® M9在线型TOC分析仪

   ▋ 无样品传输

   ▋ 启用过程控制（PAT）

   ▋ 持续监测清洗周期

   ▋ 结合自动化，立即设备放行

█ 提高生产率，加快分析速度

   ▋ 2分钟产生结果（标准模式）

   ▋ 可选的Turbo模式每4秒更新TOC、IC、TC测量结果，确保捕捉到短暂的偏移

       TOC测定是FDA接受的用于清洁验证的方法，绝大多数情况下不受到基质组分影响，并提供定量，快速的结果，检测限低。

       vario TOC cube满足了各个实验室用于冲洗水样本的测试需求。比如Z终漂洗分析中，对Z终漂洗溶液进行采样，如果用水作为溶剂，则可以使用vario TOC cube的液体模块进行分析。使用有机溶剂作为溶剂的情况也是可以检测的，但是来自有机溶剂的高浓度和不规律的碳空白可能会影响结果。

表1. 用vario TOC cube 分析溶解在水中的活性物质

       vario TOC cube对于制药行业中溶解于水中的不同活性物质可获得准确的检测结果(见表1)。然而，如果该化合物不溶于或几乎不溶于水（如环丙沙星或阿托品），就需要使用另一种方法——棉签擦拭分析。

结论

       综上所述， vario TOC cube 配置自动进样器，可自动酸化、检出限低至3ppb是清洁验证中TOC分析的理想解决方案。且vario TOC cube还可配置固体模块， 同一仪器，仅需简单更换，即可完成制药企业中Z终漂洗和擦拭样品的棉签的TOC测定。

在现代的科学研究、生产和实验室工作中，洁净度和准确性至关重要。针对TOC(总有机碳)验证的特殊需求，美迪科推出了TOC清洁验证棉签MPS-713。这款棉签具有极强的耐磨性和锁紧性能，为清洁验证工作提供了极大的便利和可靠性。

　　该棉签的特点之一是其洁净室水洗设计。它采用双层针织涤纶材料制成，不含硅、氨和邻苯二甲酸二辛酯(DOP)，确保了高度的洁净度。无论是微生物取样还是纯化水的TOC取样，这款棉签都是专门为清洁验证而设计的，可满足各种验证要求。

　　手柄采用浅绿色的聚丙烯材料制成，具有良好的耐化学性和抗溶剂锁紧能力。同时，手柄设计合理，易于折断，方便取样后的处理和保存。热粘合头的设计使棉签柔软无磨损，并且具有超低的不挥发物残留和低颗粒纤维生成，确保了取样的准确性和可靠性。

　　除了优异的性能特点，美迪科TOC清洁验证棉签还注重产品的生产工艺和包装环节。它在100级洁净区内进行全程生产和包装，极大地降低了发尘量，确保了产品的洁净度。

　　美迪科TOC清洁验证棉签的结构特点也非常值得一提。它的清洁头采用针织涤纶材质制成，具有干净耐磨的特性，可用于清洁验证工作的各个环节。拭子手柄采用刚性设计，并配备大型内部头部桨叶，提供了坚实的支撑，使棉签在使用过程中更加稳定和可靠。手柄还带有折断点，方便处理和保存样本，增加了工作效率。

　　综上所述，美迪科TOC清洁验证棉签MPS-713是一款针对清洁验证工作而设计的专用棉签，具有强的耐磨性和锁紧性能。它采用洁净室水洗设计，不含有害物质，拥有良好的耐化学性和溶剂锁紧能力。该棉签在生产工艺和包装环节也经过精心设计，确保产品的洁净度。无论是用于微生物取样还是TOC取样，美迪科TOC清洁验证棉签都是您可靠的选择。

确定最适合您的机会和挑战

制药企业不断面临进行清洁验证的挑战。以下是确保实施成功、合规清洁验证的五种方法。

01  为您的清洁程序确定合适的技术和最有效的部署方案（实验室、在线、旁线）

了解您的清洁过程。为清洁过程选择正确的技术是成功实施清洁验证的关键。对于清洁验证，有许多常用的分析方法。

 专属性方法 

如在清洁过程中对特定分析物进行UV/VIS或HPLC试验。尽管可以对目标分析物进行检测并使人们确信目标分析物已经清洗干净，但这些测试无法检测到可能影响产品质量、产量、效能或安全的其它化合物，如降解物或洗涤剂。这种类型的分析仅限于在实验室使用。

 非专属性方法 

如总有机碳TOC分析法，与专属性方法相比，可对清洁度有更全面的了解。TOC法不只是检测一种分析物，而是通过采用一种方法来检测清洁剂、降解物、API和赋形剂。TOC还可根据您的工艺提供多种ZJ部署方案（实验室、在线、旁线）。

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02  简化方法验证和仪器确认

需要进行方法验证和仪器确认，以表明方法参数适当，并且仪器适用于该方法。尽管这些对于清洁程序的成功与否至关重要，但方法验证和仪器确认并不一定非得很复杂。

开发一种合适的方法来提供充分的化合物回收率、线性、稳固性和专属性数据，并设定合适的接受标准。重要的是要证明这些分析数据满足要求，并确保所选择的技术能够满足可靠的方法开发需求。方法开发和验证应本着实用性、可实现、可验证并具有说服性原则。

对仪器进行全面确认，以验证仪器的安装、操作和性能满足其预定的用途要求。一些仪器制造商会提供相关文件和服务来协助您全面完成仪器确认工作。

03  选择ZJ消耗品，以实现ZJ回收率和样品可靠性

样品瓶和标准品等消耗品会对分析方法的成败产生极大影响。请确保您为清洁工艺选择可追溯、合规和和合适的消耗品。

应该定期对系统进行挑战，以确保方法的适用性。选择浓度合适的一种或多种化合物，以反映您的清洁工艺，并且对清洁验证使用的仪器进行适当的挑战。

一些供应商会提供特殊消耗品，以提高验证方法成功实施的概率。例如，如果您的工艺涉及到蛋白质检测，则对TOC样品瓶进行预先酸化可大大提高经常被漏报的粘性蛋白质的回收率。在开发检测方法时，请考虑此类解决方案。

在线分析相较于实验室分析，可以降低使用样品瓶的成本并提高样品的可靠性。自动化分析在一定程度上消除了取样误差，同时节省了金钱和时间。

04  利用数据来控制、深入了解和优化清洁工艺

选择能够生成可信、可验证并用于故障排除和重要CGMP决策数据的技术。如果数据没有经过验证且不准确，就很难深入了解和控制清洁工艺。

拥有准确的数据可以使人们对结果充满信心，并以此做出重大质量决策。如果采用TOC，在选择具体TOC技术进行清洁验证时应格外小心，因为某些技术不适合用于精确分离和检测。

TOC分析仪提供了可以洞悉清洁工艺的三个单独的数据，以ZZ实现对清洁工艺的控制、深入了解和优化。一个样品分析可以给出无机碳、总有机碳和电导率数据。通过这些数据可用于确定清洁工艺失败的根本原因，采取纠正和预防措施或优化清洁周期。

05  数据可靠性

在CGMP设置中，数据可靠性比以往任何时候都重要，在清洁验证中实施分析技术时必须考虑数据可靠性。

FDA已经对采用相关分析方法时不遵守数据可靠性标准多次发出了警告函。具体来说，当采用HPLC时，常见的问题是没有对峰值进行积分或没有对鬼峰产生的原因进行调查。在清洁验证中出现未知峰不可避免，但必须对其进行彻底调查并记录。

使用TOC进行清洁验证不仅可以全面了解清洁度，并且一些分析仪还完全符合21 CFR 第11部分规定的要求和数据可靠性准则。数据应保存在安全的数据库中，能够随时访问，所有工作均应保存在安全审核记录中。在利用数据做出重要质量决策时，需要制定和实施强有力的程序来保证数据的可靠性和安全性。

当采用在线TOC分析进行清洁验证时，由于不存在数据转录、打印和未验证数据传输的环节，因此具有更高的数据安全性和可靠性。

目的

本研究证明 Sievers* M9 TOC 分析仪能够通过测量总有机碳（TOC）和电导率来检测和定量分析残留的微量 0.2M KOH（一种常用清洗剂）。

背景信息

稀 KOH 溶液是制药业中常用的基本清洁剂，用于在转换产品前清洗生产设备。在进行清洁验证时，必须确定设备的Z 后冲洗液中是否有残留的清洁剂。KOH 分子本身不含碳，因而不产生 TOC 信号，但我们可以通过测量电导率来有效地检测 KOH。KOH 常伴随有痕量的有机碳，我们无法通过测量电导率来检测这些有机碳。如果不能清除这些有机碳，就会影响产品质量。因此检测 KOH 中的碳污垢，能够提高清洁工艺的验证效率。本研究中的数据表明，可以用 Sievers M9 分析仪来有效地测量 KOH 的 TOC 和电导率。

实验测试计划

对酸化的 0.2M KOH 溶液（pH 值为 1.78）的初步分析结果显示，0.2M KOH 含有约 3.7％（质量百分比）的碳。对未酸化的 0.2M KOH 的分析结果显示，其电导率为 4.4 μS/cm。使用上述碳含量和电导率的分析数据，来完成以下测试步骤。

用 M9 分析仪测量 TOC

向 1 ppm 0.2M KOH 储备溶液中分别加入 4 种浓度的 KHP 溶液（KHP 浓度分别为 0.5 ppm、1 ppm、5 ppm、20 ppm），得到不同 TOC 浓度的溶液，用于 Sievers M9 分析仪的测试。KHP 溶液由 1,000 ppm 储备溶液制成。1ppm 0.2M KOH 溶液的含碳量为 3.7％（质量百分比），来自酸化的 0.2M KOH。

M9 分析仪的自动加试剂功能（AutoReagent）能够自动确定分析所需的Z佳试剂流量。当运行未知 TOC 浓度的样品时（例如进行清洁验证时），自动加试剂功能能够节省操作时间。表 1 列出了在本研究中进行 TOC 分析时所采用的Z佳试剂流量。

用 M9 分析仪测量电导率

用 20 μS/cm 储备溶液制成 4 种电导率浓度的 0.2M KOH 溶液。使用 20 μS/cm 电导率储备溶液，基于非酸化的0.2M KOH 电导率 4.4 µS/cm 基础之上，使用 0.2M KOH 溶液稀释至 0.1%（质量比）配制而成。所有的 0.2M KOH溶液均在干净的低 TOC 玻璃器皿中制备，然后立即移到 Sievers 认证的 TOC 样品瓶（认证 TOC 小于 10 ppb）中进行分析。对所有样品重复测量 4 次，不舍弃任何测量结果。

表 1：TOC 分析的Z佳试剂流量

测试设备 

• Sievers M9 实验室型 TOC 分析仪，序列号：1611-2048 

• Sievers 自动进样器，序列号：14030016 

• DataPro2 软件

校准和确认 

TOC 校准 

用标准的多点系统任务来校准 Sievers M9 分析仪。表 2 列出了校准数据。校准包括 TC 和 IC 通道。校准参数在设 定值内。R2为 1.0，表示校准在预期范围内是线性的。 

表 2：0 - 50 ppm 校准的结果

TOC 确认

用蔗糖来确认 2 ppm 处的校准。表 3 列出了确认结果。

表 3：校准后对 2 ppm TOC KHP 标样测量的结果

结果和讨论

表 4 列出了将不同浓度的 KHP 加入 1 ppm 0.2M KOH 溶液中的 TOC 测量值，图 1 是线性回归结果。

表 4：1 ppm 0.2M KOH 和 0.5、1、5、20 ppm KHP 的 TOC 测量结果

图 1：TOC 与 0.2M KOH/KHP 浓度的线性回归结果

加入 KHP 的 0.2M KOH 的 TOC 回收率在 0.5 – 20 ppm 浓度范围内是高度线性的（R2= 1）。1 ppm 0.2M KOH 的TOC 为 1020 ± 12.6 ppb，是 Sievers M9 分析仪的 0.03 ppb 检测限的 30,000 倍以上。这些数据表明，痕量的 0.2M KOH 不会影响 Sievers M9 分析仪准确和精确地检测有机碳。表 5 列出了 0.5 - 20 μS/cm 范围内 KOH 的电导率测量结果，图 2 是线性回归结果。

表 5：0.5 – 20 μS/cm 0.2M KOH 的电导率测量结果

图 2：电导率与 0.2M KOH 浓度的线性回归结果

0.2M KOH 的电导率在 0.5 - 20 μS/cm 范围内是高度线性的（R2= 0.996）。0.5 μS/cm 0.2M KOH 的电导率为 0.1 ± 0.03 μS/cm，是 Sievers M9 分析仪的 0.01 μS/cm 检测限的 10 倍以上。因此可以用 Sievers M9 分析仪通过测量电导率来准确、精确地检测 0.2M KOH。

结论

同时测量电导率和 TOC 的能力使得 Sievers M9 分析仪能够在清洁验证时有效地检测出残留的清洁剂。Sievers M9的电导率功能可以检测到大于 0.5 μS/cm 的 KOH（是一种市售的碱性清洁剂）。当痕量的 0.2M KOH 中的 KHP 浓度范围是 0.5 - 20 ppm 时，TOC 响应为线性（R2= 1），表明 KOH 基质效应对 TOC 测量的影响微乎其微。由于KOH 分子本身不含有机碳，无法通过测量 TOC 来检测痕量的 0.2M KOH，但同时测量 TOC 和电导率就能够准确了解冲洗液中是否含有污染物和化合物。因此在验证清洁工艺时，具有电导率功能的 Sievers M9 分析仪是测量无机离子和有机化合物的Z佳仪器。