新年新气象！连续流技术名家又一突破性研究进展！

一、背景介绍

光化学具有操作简单、反应迅速等优点,符合绿色化学要求,越来越多的应用于有机合成反应研究。芳基衍生物尤其是芳基卤化物和羰基化合物的还原转化是许多光氧化还原转化的关键步骤。

目前，针对芳基衍生物的光氧化还原主要有两种方式：

● DY种方式是通过芳基重氮盐与光催化剂反应来实现。缺点主要是芳基重氮盐不稳定以及该反应的自由基链机制会对反应选择性产生影响（图1a）。

● 第二种方式是通过芳基卤代物与光催化剂反应来实现。缺点主要是反应速率低，反应时间长，且通常需要用到贵金属催化剂（图1b）。

这两种方式的局限性决定了很难实现放大反应及生产。为了达到一个可用的生产力水平，需要相对较短的反应停留时间，快速反应动力学非常重要性。

康宁连续流微通道技术已经被多次证明证明可以实现光化学反应的规模化生产。该项技术改进了光的穿透路径，使光的分布更加均匀，光利用效率更高，使反应具有非常强的可扩展性，能够大幅度提高反应速率。

  图1. 芳基重氮盐和芳基卤代物的还原反应与连续流工艺的对比

近期，欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人开发了有机光氧化还原催化剂体系在流动化学中的应用，使芳基卤代物和羰基化合物的还原具有前所未有的选择性和反应速度（图1c）。

二、 实验部分

首先作者以4-溴苯腈的脱卤反应为例，在釜式反应中对比了加入HAT催化剂环己硫醇和不加催化剂的反应时间（图2），由图中可以看出，加入催化剂后反应时间能够由原来的4h缩短到30 min。

考虑到后续光化学的放大以及反应速率对产能的影响，作者在此基础上使用康宁Lab Reactor进行连续流工艺的优化，加入催化剂的4-溴苯腈（1a）在反应器中的脱卤反应时间能够降低至1min，与不加催化剂相比，产能提升超过20倍，从0.1 g/h提高到2.2 g/h。

   图2. 时间进程证明向反应液中加入CySH（5 mol-%）能够使反应速率提高

然后作者同样对芳基氯代物2a的脱卤反应进行了优化，在反应器中该反应的速率同样能够大幅度提升，反应时间由釜式的72 h提升到3 min。为了进行对比，作者对反应过程中催化剂的用量、光源波长、光源强度等进行了筛选，同时采用实验设计（DOE）进行研究，确定了具体的反应条件和试剂用量（表1）。

  表1. 4-溴苯腈(1a)和4-氯苯腈(2a)还原脱卤工艺优化

三、扩展实验-工艺的适用范围研究    

使用确定好的ZY实验条件，作者首先对该工艺的适用范围进行了研究（图3），由图中可以看出，使用基础实验条件，通过改变反应停留时间以及使用不同的催化剂，不同的芳基卤代物均能在较短的时间内完成反应，且有较高的反应选择性。

图3.脱卤反应的适用范围研究实验

当作者试图使用间氯苯甲醛（7a）进行脱氯反应时，结果却有显著的区别，得到的是频哪醇重排产物。所以作者接着根据这一现象对不同的芳基醛、酮、亚胺进行反应，均能在较短的时间内获得相应的重排产物（图4），与之前报道的依赖于胺氧化还原介质的反应在反应速率和选择性方面都有显著提高。

  图4.醛、酮和亚胺的频哪醇重排研究实验

ZH，作者试图将这一方法应用于其他合成领域，对4-氯苯腈 (2a)与苯乙烯衍生物1,1-二苯基乙烯(9)的反应进行了考察，使得还原耦合产物（10）的收率达到61 %。使用芳基溴作为原料达到相似的收率需要长时间的反应 (>24 h)，而该反应的停留时间仅为10 min。

   图5. 芳基氯与苯乙烯衍生物的还原偶联

四、实验总结

● 作者证明了HAT催化剂与强还原有机光氧化还原催化剂结合连续流微通道反应器技术能够显著提高芳基卤代物和羰基还原的反应速率和选择性。在一个案例中，产能提高了20倍。

● 通过对反应停留时间和光强的调节，在某些情况下可以控制反应的选择性，实现二卤代芳基卤代物的单一脱卤。

● 该催化体系的连续流工艺同样适用于频哪醇重排、芳基氯与苯乙烯衍生物反应进行还原偶联，都在短时间内获得了较高的收率。总之该项工艺适用范围广，应用性能高，可扩展性强 。

● 康宁微通道反应器在本系列研究中起到了至关重要的作用，因为康宁反应器比表面积大能够ZDCD保证反应体系受到光的均匀照射，康宁独有的心型结构混合单元的ZY的传质性能保证了实验的GX进行。

另外，康宁反应器无放大效应，实验室小试参数可以直接应用到工业化生产工艺中，这为该系列研究后续的工业化探索提供了很好实验基础和方向性建议！

五、关于康宁光化学反应器

康宁高通量微通道光化学反应器（Advanced-Flow® Photo Reactor ），拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温JZ、无放大效应等特点，在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。

康宁拥有从实验室研发到千吨级工业化生产的系列光化学反应器，六种波长可供选择，稳定的光源确保生产的稳定性，GX的液体冷却延长LED光源的使用寿命。

此外，康宁光化学反应器可以与在线NMR结合，对反应工艺参数进行快速筛选，有效地提升新分子的探索和工艺优化的过程。

一、背景介绍

光化学具有操作简单、反应迅速等优点,符合绿色化学要求,越来越多的应用于有机合成反应研究。芳基衍生物尤其是芳基卤化物和羰基化合物的还原转化是许多光氧化还原转化的关键步骤。

目前，针对芳基衍生物的光氧化还原主要有两种方式：

● DY种方式是通过芳基重氮盐与光催化剂反应来实现。缺点主要是芳基重氮盐不稳定以及该反应的自由基链机制会对反应选择性产生影响（图1a）。

● 第二种方式是通过芳基卤代物与光催化剂反应来实现。缺点主要是反应速率低，反应时间长，且通常需要用到贵金属催化剂（图1b）。

这两种方式的局限性决定了很难实现放大反应及生产。为了达到一个可用的生产力水平，需要相对较短的反应停留时间，快速反应动力学非常重要性。

康宁连续流微通道技术已经被多次证明证明可以实现光化学反应的规模化生产。该项技术改进了光的穿透路径，使光的分布更加均匀，光利用效率更高，使反应具有非常强的可扩展性，能够大幅度提高反应速率。

  图1. 芳基重氮盐和芳基卤代物的还原反应与连续流工艺的对比

近期，欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人开发了有机光氧化还原催化剂体系在流动化学中的应用，使芳基卤代物和羰基化合物的还原具有前所未有的选择性和反应速度（图1c）。

二、 实验部分

首先作者以4-溴苯腈的脱卤反应为例，在釜式反应中对比了加入HAT催化剂环己硫醇和不加催化剂的反应时间（图2），由图中可以看出，加入催化剂后反应时间能够由原来的4h缩短到30 min。

考虑到后续光化学的放大以及反应速率对产能的影响，作者在此基础上使用康宁Lab Reactor进行连续流工艺的优化，加入催化剂的4-溴苯腈（1a）在反应器中的脱卤反应时间能够降低至1 min，与不加催化剂相比，产能提升超过20倍，从0.1 g/h提高到2.2 g/h。

   图2. 时间进程证明向反应液中加入CySH（5 mol-%）能够使反应速率提高

然后作者同样对芳基氯代物2a的脱卤反应进行了优化，在反应器中该反应的速率同样能够大幅度提升，反应时间由釜式的72 h提升到3 min。为了进行对比，作者对反应过程中催化剂的用量、光源波长、光源强度等进行了筛选，同时采用实验设计（DOE）进行研究，确定了具体的反应条件和试剂用量（表1）。

  表1. 4-溴苯腈(1a)和4-氯苯腈(2a)还原脱卤工艺优化

三、扩展实验-工艺的适用范围研究    

使用确定好的ZY实验条件，作者首先对该工艺的适用范围进行了研究（图3），由图中可以看出，使用基础实验条件，通过改变反应停留时间以及使用不同的催化剂，不同的芳基卤代物均能在较短的时间内完成反应，且有较高的反应选择性。

图3.脱卤反应的适用范围研究实验

当作者试图使用间氯苯甲醛（7a）进行脱氯反应时，结果却有显著的区别，得到的是频哪醇重排产物。所以作者接着根据这一现象对不同的芳基醛、酮、亚胺进行反应，均能在较短的时间内获得相应的重排产物（图4），与之前报道的依赖于胺氧化还原介质的反应在反应速率和选择性方面都有显著提高。

  图4.醛、酮和亚胺的频哪醇重排研究实验

ZH，作者试图将这一方法应用于其他合成领域，对4-氯苯腈 (2a)与苯乙烯衍生物1,1-二苯基乙烯(9)的反应进行了考察，使得还原耦合产物（10）的收率达到61 %。使用芳基溴作为原料达到相似的收率需要长时间的反应 (>24 h)，而该反应的停留时间仅为10 min。

   图5. 芳基氯与苯乙烯衍生物的还原偶联

四、实验总结

● 作者证明了HAT催化剂与强还原有机光氧化还原催化剂结合连续流微通道反应器技术能够显著提高芳基卤代物和羰基还原的反应速率和选择性。在一个案例中，产能提高了20倍。

● 通过对反应停留时间和光强的调节，在某些情况下可以控制反应的选择性，实现二卤代芳基卤代物的单一脱卤。

● 该催化体系的连续流工艺同样适用于频哪醇重排、芳基氯与苯乙烯衍生物反应进行还原偶联，都在短时间内获得了较高的收率。总之该项工艺适用范围广，应用性能高，可扩展性强 。

● 康宁微通道反应器在本系列研究中起到了至关重要的作用，因为康宁反应器比表面积大能够ZDCD保证反应体系受到光的均匀照射，康宁独有的心型结构混合单元的ZY的传质性能保证了实验的GX进行。

另外，康宁反应器无放大效应，实验室小试参数可以直接应用到工业化生产工艺中，这为该系列研究后续的工业化探索提供了很好实验基础和方向性建议！

五、关于康宁光化学反应器

康宁高通量微通道光化学反应器（Advanced-Flow® Photo Reactor ），拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温JZ、无放大效应等特点，在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。

康宁拥有从实验室研发到千吨级工业化生产的系列光化学反应器，六种波长可供选择，稳定的光源确保生产的稳定性，GX的液体冷却延长LED光源的使用寿命。

此外，康宁光化学反应器可以与在线NMR结合，对反应工艺参数进行快速筛选，有效地提升新分子的探索和工艺优化的过程。

伴着纷纷扬扬的雪花度过了一个个极富情趣的圣诞、元旦佳节，侧耳倾听，新春佳节的脚步声也近了。翘首东望，时光隧道中正姗姗走来一个晶亮晶亮的日子，让我们轻轻向它招手，说声：新年，你好！

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分析仪器是我们工作中的亲密伙伴，长时间、高负荷的运转会使仪器处于“亚健康”状态。在度过了一个悠长假期后，实验室仪器也需要来一场全身体检与维护，以最 好的状态投入新一年的工作。

新年伊始，东曹面向所有GPC用户开展“仪器免费体检”活动。您只需提供测试数据，我们的工程师会根据反馈结果对您的仪器进行性能评估，并给出日常保养维护的专业建议。

如此贴心的新年福利千万不要错过，欢迎大家报名参加！

活动内容
活动简介

东曹工程师会根据客户提供的色谱柱信息，配置好合适的标样寄给参加的客户，重复进样三针，客户把原始数据回传东曹工程师。由东曹工程师直接读取原始数据中的进样压力变化和基线噪音、重复性、柱效等结果，对仪器本身进行一个评估，给参加的客户一个报告，对其进行评级。

评级A：仪器正常

评级B：从数据中给出明显的理由，建议更换色谱柱

评级C：从原始数据中的噪音或者压力判断，建议进行泵维护

评级D：给出判断结果依据，建议收费上门服务

对象机型

HLC-8420GPC、HLC-8320GPC、HLC-8321GPC/HT

活动流程

• 报名时间：即日起-2023年2月1日期间，扫描下方报名二维码，填写相关信息后提交。

报名二维码

• 标样发放：报名审核通过后，我们将于2月上旬集中寄送标样至用户手中。

• 数据回收：收到标样的用户将原始测试数据于2023年3月31日前发送至东曹公司邮箱: info.tbs@tosoh.com.cn

• 报告结果：东曹工程师会根据原始测试数据对仪器进行性能评估并出具报告书。

活动声明

• 本活动仅评价仪器本身性能，不对用户的测试结果准确性做评价。

• 我们不会将您的个人信息提供给任何非关联的第三方。

• 对于活动如有任何疑问，请致电东曹技术中心：021-34610856-202分机。

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连续流技术

工艺开发及应用

- 分享与解析 

一、背景介绍

柯提斯重排反应

在化学品实际生产中，柯提斯重排反应（英文Curtius rearrangement）是常见制备伯胺的方法，但因为反应涉及到叠氮化合物的参与并产生氮气是一类典型“危险反应”。加强反应的过程控制对此类反应的安全进行至关重要。

连续流微反应器可以显著提高有效传质和传热，还可以限制有害中间体的数量，减轻安全隐患。

● 近期辉瑞公司在对新型ACCYZ剂的研究中成功应用连续Curtius重排反应合成啶内酰胺部分（6，Scheme 1）。

● 勃林格殷格翰公司的研究人员在生产目标化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反应过程中，通过连续流降低了批次中苄醇含量并且连用在线IR监测，实现了0.75 kg / h的产量（约80％的收率）。

Schme 1基于流动的Curtius重排反应的常见装置

随着连续流技术在合成过程中的成功应用，研究者也把关注点拓展到下游的分离和纯化工艺上来。

二、实验详情

概述

最近柏林大学化学院Marcus Baumann等人研究了在连续Curtius重排过程中，利用酶的化学选择性将杂质标记和修饰成新化合物，这些化合物可使用常见纯化技术轻松清除。是比较新颖的合成组合和相应的下游加工工艺创新。

Scheme 2 酶介导标记及其后续纯化策略

连续流+生物酶催化的Curtius重排

1、使用苄醇（BnOH）作为亲核试剂的Curtius重排过程的中间体异氰酸酯与（Scheme 3）高沸点产品9a-d的共极性，除去残留的苄醇在放大规模上是比较困难。

Scheme 3氨基甲酸酯9a-d的一般Curtius重排过程

2、使用生物催化可以促进在连续流下的简单纯化。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）转化为相应的Cbz-氨基甲酸酯9a为例（Scheme 4）

Scheme 4. 连续流通过Curtius重排得到9a

3、利用南极洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作为催化剂，在丁酸乙烯酯（10）存在下，将苯甲醇转化为丁酸苄酯（11）。酶床的长度约为8 cm的CALB色谱柱可以使苄醇的完全转化。酶的性能在数次运行中（5×1 mmol规模）并没有降低，蒸发并萃取（EtOAc / H2O）后，分离出产物9a。

Scheme 5. Curtius重排和串联CALB催化BnOH流程

放大反应

为了证明该流程的可扩展性，进行了放大实验。

使用上述流动装置（Scheme 5），并与装有3.0 g固定CALB的更大的色谱柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0当量的NEt3、1.8当量的BnOH）。粗产品蒸发并从庚烷中结晶为白色结晶固体。分离的产率为83％，得到22g纯的氨基甲酸酯9a，通过量为6.6g / h。

图1固定化酶柱子的外观

在整个放大过程中，样品均通过HPLC和1H NMR光谱进行了分析，所有情况下都使用CALB对残留的苯甲醇进行了定量转化（图2）。

图2定量转化

三、实验总结

1. 该工艺过程中残留的苯甲醇转化为丁酸苄酯，在分离过程中可以轻松清除丁酸苄酯。研究证明了连续的Curtius重排反应与有效的生物催化转化相结合的优势。

2. 在连续过程的放大过程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常稳健。以高收率和分析纯度分离出所需产品，不到4小时约22 g的产品。

3. 在连续流工艺的纯化处理环节使用酶作为纯化工具突出了连续流工艺下游处理工艺的创新，为连续流工艺应用扩展提供了新的思路。

 综上该研究很好的将连续流技术和酶催化技术结合，相互促进，有效降低了合成工艺后处理的难度，提高了整个连续化生产效率。在化学合成工艺的探索中有更多像这样多项技术结合产生促进作用的“有趣反应”，等着大家去探究！

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本文参考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420

四、康宁反应器技术一体化平台

康宁反应器可以与众多在线分离、纯化、水解、核磁分析、颗粒度分析、光谱分析等后处理、分析仪器联用实现整个生产工艺的连续化生产。

针对工艺创新，康宁专注于连续流微反应技术的创新与世界YL创新团队精密合作，打造了“微反应+微分离+在线检测”一体化平台并获得客户的认可。该平台自动化程度高，反应结果瞬间可知，可以开发釜式反应不能完成的系列困难反应，并可以无缝放大至工业生产。