3篇ding级论文揭示新一代肿瘤免疫疗法：正常化免疫ZL

      2018年以来，肿瘤免疫研究进一步突破。本文将围绕陈列平教授的三篇ding级论文，揭示新一代肿瘤免疫疗法。

1、免疫正常化

      2018年10月，陈列平教授团队在《Cell》杂志上发表了A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization关于“免疫正常化”的综述文章，肿瘤免疫正常化（Normalizing tumor immunity），在理念上改变了我们对肿瘤免疫的认识，文章指出抗PDZL（这里包括所有目标在于阻断这个通路的所有方法），在原理上并不是增强免疫反应，而是把病人自身应该有的，但在肿瘤生长中被弱化的反应带回到常态。

      文章中将免疫反应过程比作一条有流水的通道。在这个过程中，正常的免疫反应就是通道中正常通畅的水流。如果通道堵塞，水流受到影响，通道将无法充分排水。在这种情况下，“增强”策略可以解释为增加通道的压力，以克服排水不足，但如果通道内压力增加太多，就会有破坏通道的风险。反之，“正常化”策略则会通过识别并解除阻塞以恢复正常水流，避免危及通道管壁。

图1  免疫增强与免疫正常化

2、LAG-3-FGL1通路的作用

      同年12月，陈列平教授团队再次在《Cell》上发表了题为Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的论文，证明了纤维介素蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的一个重要的功能性配体，并揭示了该LAG-3-FGL1通路在肿瘤免疫中的作用。

      淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)是一种主要存在于活化T细胞上的转基因膜蛋白，其主要作用是作为一种表达YZ信号的受体。纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)是一种肝脏分泌的蛋白质，可以YZ抗原特异性T细胞活化。

图2  FGL1作为LAG-3的功能性配体可以YZT细胞活化

      FGL1-LAG-3相互作用是独立于B7-H1-PD-1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路，阻断这条通路能和抗PD-1ZL起到协同作用。

      总之，本研究发现并证明了FGL1-LAG-3是肿瘤免疫逃逸的一条新通路，且可作为肿瘤免疫ZL的潜在靶点。

3、肿瘤ZL的靶点

      2019年3月，陈列平教授团队在Nature Medicine上发表题为Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy的论文，鉴定并证明了Siglec-15是一种免疫YZ分子，可作为正常化免疫ZL的潜在靶点。

图3  TCAA筛选结果示意图

      Siglec-15是一个唾液酸结合型免疫球蛋白样凝集素家族基因，编码一个非常短的胞外结构域，该结构域包含一个免疫球蛋白可变区和一个2型恒定区。 

      该团队通过一个高通量功能筛选系统（Genome-scale T cell activity array, TCAA）鉴定了该分子。Siglec-15除了在健康的骨 髓细胞中表达外，在多种人类肿瘤细胞和肿瘤侵犯的骨 髓细胞中广泛高表达，且其表达是与B7-H1互斥的。

      Siglec-15在多种正常的免疫细胞中不表达或低表达，但在巨噬细胞中可见表达，且能被巨噬细胞集落刺激因子所诱导，是一种巨噬细胞相关的免疫YZ分子，同时Siglec-15又能为IFN-γ所调节，这可能是它与B7-H1表达互相排斥的部分原因。重要的是Siglec-15能在体内外YZ抗原特异性T细胞的活性。

      动物实验发现，基因敲除或抗体封闭Siglec-15后的转基因小鼠模型所荷载的移植瘤生长明显受YZ，肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应明显增强。Siglec-15特异性的单抗α-S15单独使用即有抗肿瘤作用，当与anti-PD-L1联合时效果明显增加。Anti-Siglec-15与已有的ZL手段相比，具有一些明显的优势，比如Siglec-15在正常组织上表达极少，正常组织可能不会受到Anti-Siglec-15疗法的影响，安全性预期良好。同时肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞可见表达，具有较高的选择性，甚至可能成为肿瘤微环境选择性ZL的靶点。

写在结尾的话：

      在陈列平教授团队的两篇研究论文中,均使用到PerkinElmer的放射性试剂和检测仪器对T细胞的功能进行研究, PerkinElmer为人类健康贡献自己的力量。如果您对我们的解决方案感兴趣可以留言给我们。

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为解决这个难题，美国斯坦福大学医学院的San极v Gambhir博士团队对免疫细胞中的巨噬细胞进行改造，成功在小鼠肿瘤模型中实现肿瘤细胞的早期检测和跟踪标记。

其主要策略是：通过对巨噬细胞进行改造，在肿瘤诱导产生的M2型巨噬细胞的启动子后面标记上生物发光的标记。当在肿瘤环境中，可以更加诱导巨噬细胞向M2型分化，并启动荧光素酶基因的表达。利用该策略可以检测出转移瘤以及皮下瘤的发生。

目前，这项技术可用于检测直径小至4毫米大小的肿瘤，不仅更加优于常规肿瘤体积检测，而且与常见生物标志物检测相比，如体外RLU方案，CEA指标检测方案 ，ctDNA，qtPCR方案等检测，表现出更高的灵敏度。

参考文献

San极v S. Gambhir et al. Engineered immune cells as highly sensitive cancer diagnostics. Nature Biotechnology (2019).

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讲座主题

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