高性能+高通量，为寡聚核苷酸合成中间体监测装上“双保险”

随着越来越多的寡聚核苷酸药物获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，全 球对寡聚核苷酸市场的关注度与日俱增。寡聚核苷酸CDMO的需求正在向商业化规模快速增长。而在这其中，寡聚核苷酸药物的开发和质量控制中的关键点就在于杂质控制。

聚焦寡聚核苷酸生产

GeneDesign Inc.（Ajinomoto Bio-Pharma Services子公司）是一家从事寡聚核苷酸生产的CDMO（合同开发和生产机构）。GeneDesign的生产部大致分为寡聚核苷酸生产部和GMP生产部。寡聚核苷酸生产部负责研究用试剂的合同生产。这些试剂用途广泛，涵盖体外研究使用和体内研究使用，合成规模从几十微克到几克不等。该部门每月承担1,500种不同序列的完全合同生产。GMP生产部负责生产寡聚核苷酸药物的原料药（活性药物成分），其API研发中心于去年（2019年）投入运营，寡聚核苷酸年生产量可达10 kg。

今天，我们与该公司生产部总经理Ota先生就BioAccord LC-MS系统在寡聚核苷酸生产中的使用进行了交谈。

为中间体监测加上“双保险”

主持人：

请问Ota先生，在寡聚核苷酸生产部已经拥有QTof和四极杆类质谱的情况下，为什么还要配备BioAccord LC-MS系统呢？

Ota先生：

我们使用MALDI-Tof来确认获得的产物是不是目标产物，但LC-MS是鉴别杂质所必需的。

虽然目前使用QTof的性能出色，但如果每个月要分析1,500种物质，那么从通量角度来看，配备了 waters_connect的 BioAccord LC-MS系统优势更为明显。

图1. Waters BioAccord LC-MS系统

使用该系统的主要目的是在生产过程中监测中间体。它的质量分辨率优于四极杆质谱，为了能够处理多品种小批量生产，他们考虑现场所需的规格和通量后，决定安装两套BioAccord LC-MS系统。

Ota先生解释说：“安装两套系统后，即使其中一套出现问题，另一套也能接替相关工作，让作为生产商的我们不至于感到焦虑。BioAccord LC-MS系统本身就是比较简单的设备，不太可能发生故障。大型设备则比较复杂，发生故障的风险相对较高。由于我们每个月要生产1,500多个品种，为尽可能避免麻烦，我们决定安装两套BioAccord LC-MS系统。”

据Ota先生介绍，质量分辨率高和体积小巧也是该系统的优点。而该系统可以使用100 V电源，因此在安装环境方面同样具有优势。Ota先生表示：“由于该系统十分紧凑，未来我们有可能在有限的空间内安装更多套系统，这一点也很有吸引力。”除硬件外，当被问及UNIFI软件时，Ota先生回答说：

由于这是我们第 一次使用这款软件，因此不可避免地需要花一些时间来熟悉它。不过，我认为它的可操作性很有吸引力，因为硬件和软件是集成的。习惯后，它有望在未来许多年内给我们带来助益，考虑到这一点，我们认定现在就安装这套系统是个好主意。

图2. GeneDesign Inc.（Ajinomoto Bio-Pharma Services子公司）生产部总监兼总经理Ota先生在Waters BioAccord LC-MS系统旁留影。

杂质控制，至关重要

主持人：

请问Ota先生，站在CDMO的角度上，您认为寡聚核苷酸药物开发和质量控制有哪些关键点？ 

Ota先生：

我认为寡聚核苷酸药物开发中最重要的是杂质控制。GeneDesign是一家CDMO，而字母‘D’代表‘开发’(Development)，表示我们不仅是合同生产商，而且是合作伙伴，从工艺开发阶段开始，我们就要与制药公司和研究机构的客户共享有关杂质的信息。

当然，作为控制最 终产品质量的手段，我们会检查是否存在杂质，但该阶段之前的中间体杂质控制也很重要。此时，能够在峰分离后检查单个杂质就成了LC-MS的一大优势，也是非常重要的一步。无论如何，杂质控制都非常重要，这也是我们需要LC-MS的原因。我认为这一点不仅适用于我们，对任何需要开展寡聚核苷酸药物质控分析的制药公司也是如此。

科研与生产，两者都兼顾

主持人：

请问Ota先生，贵公司作为生产寡聚核苷酸药物的CDMO, 如何评价自己以及对未来如何展望？ 

Ota先生：

我们的优势是‘一家公司兼顾两种业务’，不仅一直为学术界处理多品种小批量生产，还能完成符合GMP的大规模生产。环顾世界各地，许多CDMO都只从事一种类型的生产，而我们能够同时处理两种类型的生产，在公司内部就能扩大规模，这赋予了我们得天独厚的地位。

学术界为我们的成长奠定了基石，该领域对寡聚核苷酸的需求多种多样，而我们拥有能满足这些需求的前沿技术实力。由此出发，我们将扩大规模，开展符合GMP的制药原料生产业务。去年投入运营的API研发中心拥有全日本规模出众的合成设备。尽管规模仍然较小，但我们相信它能够满足比过去高出数倍的需求。