拓宽药物开发领域 共晶研究谱写新篇章

原料药

原料药 (API) 存在两类固态形式，即结晶态与无定形。无定形比结晶态具有更高的自由能与更强的分子活性，因此有较好的溶解性，但较高的自由能使无定形稳定性差，高温或长时间保存有转变为结晶态的趋势。

源于原料药 (API) 的固态形式，对理化性质、机械性能、化学稳定性、溶出度 (Dissolution)、生物利用度以及工艺可行性等方面所造成的影响，可利用 API 药物晶型研究里的筛选步骤来解决，而且也是药物研发中重要的一环。

API 结晶态包括多晶型、溶剂化物、盐型与共晶，而改变 API 固态形式的途径有: 溶剂化物筛选、盐筛选和共晶筛选 (Co-crystal screening)。其中在盐筛选方面，由于成盐的反离子可筛选范围非常有限，使成盐筛选在改变 API 性质方面大受影响。另外，面对溶剂化物筛选，当溶剂含量相似时，很难区分溶剂化物晶体结构内溶剂和溶剂残留情况中晶体结构外溶剂，这也成为溶剂化物筛选在改变 API 性质方面的一大缺点。

图 1. 药学相关多组分结晶固体的示意图。

(a) 溶剂化物；(b) 共晶；(c) 盐。

API，活性药物成分。[1]

药物共晶

全面提升 API 

晶型筛选及研发效率

共晶指两种或两种以上的组分在室温下以分子形态共同形成于固态中[2]，作为单一相结晶化物，本质上是一种超分子的自组装系统，由两种或多种分子以一定化学计量比，在热力学、动力学和分子间通过力的相互作用下完成。共晶的形成不受共价键的要求限制，可筛选的共形成物 (co-formers，即与 API 形成共晶的化合物) 范围广，在拓宽 API 固态筛选领域方面，展现出绝 对的优势。

药物共晶在修饰 API 的理化性质方面，可以改变难溶性药物的物理性质、溶解度和后续的生物利用度，尤其适用于生物利用度不理想的 BCS II 类和 IV 类难溶性药物[3] [4]。药物共晶已经开始获得医药界的关注，并且在未来医药研发领域有很重要和广阔的应用前景。目前已经有很多上市药物完 美利用共晶研究实现对药物的改性和优化，如：醋胺酚、布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。

随着医药领域对共晶认识的深入，越来越多有关共晶制备的文章发表出来。共晶的制备主要通过溶液结晶，包括溶剂蒸发、梯度变温、反溶剂添加等方法[5]。但是大量有关药物共晶的制备研究还是基于盲目的试错法，无法指出影响共晶形成的重要因素，缺少一种共晶筛选的指导原则。[6]

J. H. ter Horst 等几位研究者曾在《Discovering New Co-Crystals》[7] 发表文章。在文中，基于对影响共晶形成的热力学因素深入理解，他们提出了一种新的、系统的、可行的共晶筛选指导思想，可以大大提高药物晶型筛选的效率和成功率。该方法通过对单个组分纯物质溶解度的测定，以及多组分混合后溶饱和温度的测定来研究共晶筛选，并结合 API 与潜在共形成物的二元固液相图，更好地理解固态二元化物的行为，获得最适宜共晶形成的溶液体系。

共晶的溶解度可由形成该共晶的单组份的浓度来表示[8]。在适当的溶剂体系中，如果可以形成共晶，则共晶相比于混合体系中的单组份更加稳定，其溶解度会小于其组成单组分的溶解度。如下方 (图 2) 所示，对于共晶筛选，由于受共晶相溶解度的影响，组分为 (xA*(T1),xB*(T1)) 的溶液的饱和温度 T2 大于 T1。(实验中所需要测定的饱和温度可通过 Technobis 平行结晶仪快速获得。)

图  2

Technobis Crystal16 平行结晶仪

J. H. ter Horst 文中 [a] 研究了 API CBZ (carbamazepine) 和 CA (cinnamic acid) 在乙醇体系中与一些共形成物 (co-former) isonicotinamide (INA)、picolinamide (PA)、3-nitrobenzamide (NBA) 和 2-ethoxy benzamide (EBA) 形成共晶的筛选实验，发现了多种新共晶，验证了饱和温度测定法筛选共晶的可行性。

J. H. ter Horst 共晶筛选法的实验实施过程 (如图 3) 所示。该方法通过 Technobis 平行结晶仪，简单快速获得 API 和各 Co-former 的溶解度 (Solubility) 数据，以及 API 和 Co-former 混合溶液的饱和温度 (见表 1);利用对比混合后溶液饱和温度的变化来判断体系存在共晶的可能性 (见图 4、图 5);以 XRPD 表征晶体结构 (见图 6);然后再通过大量溶解度曲线测定辅助绘制相图 (Phase Diagram)(见图 7)，从而筛选最 佳共晶实验条件，获得完 美单晶。

图 3. 共晶筛选法的实验过程.[7]

表 1. 测量混合溶液的饱和温度

图 4 及 5. 发现具有 isonicotinamide (INA) 的 carbamazepine (CBZ)、nicotinamide (NA)、 picolinamide (PA)、benzamide (BA)、3-nitrobenzamide (NBA) 和 2-ethoxy benzamide (EBA) 的新共晶

图 5

图 6. 针对 CBZ-INA、CBZ-NA、CBZ-BA、CBZ-NBA、CBZ-PA、CA-NBA、CA-INA[7] 进行 XRPD 的表征晶体结构

图 7

综上所述，J. H. ter Horst 这一高效、系统的共晶筛选方法得以实施的重 点在于大量溶解度数据和饱和温度数据的快速测定，并有效提高药研速度。文中采用的 Crystal16 平行结晶仪来自荷兰 Technobis 公司，力扬企业作为 Technobis 在中国的总代理，为国内药物结晶研究提供最 优质的服务。

参考文献

[1] V. Dupray and K. Sztwiertnia, “Recrystallization of Enantiomers from Conglomerates,” Recrystallization, pp. 404–424, 2012.

[2] R. A. Chiarella, R. J. Davey, and M. L. Peterson, “Making co-crystals - The utility of ternary phase diagrams,” Cryst. Growth Des., vol. 7, no. 7, pp. 1223–1226, 2007.

[3] E. Elacqua, “Supramolecular chemistry of molecular concepts: tautomers, chirality, protecting groups, trisubstituted olefins, cyclophanes, and their impact on the organic solid state,” 2012.

[4] R. Thakuria, A. Delori, W. Jones, M. P. Lipert, L. Roy, and N. Rodríguez-Hornedo, “Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs,” International Journal of Pharmaceutics. 2013.

[5] G. G. Z. Zhang, R. F. Henry, T. B. Borchardt, and X. Lou, “Efficient co-crystal screening using solution-mediated phase transformation,” J. Pharm. Sci., vol. 96, no. 5, pp. 990–995, 2007.

[6] Etter, M.; Reutzel, S. M.; Choo, C. G. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4411–4412.

[7] J. H. ter Horst, M. A. Deij, and P. W. Cains Discovering New Co-Crystals, Cryst. Growth Des., 2009, 9 (3), pp 1531–1537.

[8] Nehm, S. J.; Rodriguez-Spong, B.; Rodriguez-Hornedo, N. Cryst.Growth Des. 2006, 6 (2), 592–600.

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