「网络会议重温」药物结晶中的晶型、晶形和粒径控制

何运良 | 副研究员

恩泽生物质精细化工北京市重 点实验室

"绝大部分药物活性成分 (又称原料药 / API)　生产或者制剂时采用晶体形式。晶体形式的选择取决于成药性对药物固体的要求，比如溶解度、溶出速率、稳定性等。”

药物固体形式分类和定义

药物固体形式 (pharmaceutical solid form) 包括多晶型、无定型、溶剂化合物、水合物、共晶和盐型，绝大部分 API 是晶体或者在加工时会用到晶体形式，其固体内部分子排列长程有序；而无定型内部长程无序，有时在制剂中也会被采用。

多晶型 (polymorphism): 相同组成形成的不同晶体堆积形式，根据 FDA 的定义，无水晶型、溶剂化合物和水合物属于多晶型 。

多组分晶体: 盐、共晶、溶剂化物、水合物。

共晶 vs 盐: 不同分子间有质子转移的称为盐，没有的称为共晶。

共晶 vs 溶剂化合物: 共晶里当共晶剂熔点低于室温时称为溶剂化合物，溶剂为水时称为水合物。

晶型分类与选择

晶型分类

稳定晶型

在一定的温度、压力和组成下，热力学上稳定的晶型只有一个。

亚稳晶型

除稳定晶型外，能够稳定存在一段时间的晶型都是亚稳晶型。

互变 vs 单变晶型

某些稳定晶型 / 亚稳晶型在特定温度可以互相转换，称为互变晶型，不能转变的称为单变晶型。

                              (a) 单变多晶型                                                       (b) 互变多晶型

无水晶型 vs 溶剂化合物

以晶格中是否含有溶剂分子来定义，有溶剂分子的便称溶剂化合物，溶剂为水时便是水合物。

伪多晶型

溶剂化合物或者水合物脱溶剂或水后，晶格不发生变化。

成药性对药物固体的要求

• 足够高的溶解度 (60% 以上的候选药物因为溶解度太小被淘汰)。

• 合适的溶出速率 (溶出太慢可能无法吸收，太快可能会产生毒性)。

• 如果溶解度或者溶出速率太小，考虑亚稳晶型或者盐和共晶。

• 选择亚稳晶型需要详细考察稳定性，包括生产、制剂和储存中的稳定性。

晶型的影响因素和筛选方法

影响因素

常用的筛选方法

1、溶液冷却法

2、蒸发法

3、沉淀 (溶析) 法

4、气相扩散法

5、混悬转晶常常用于寻找稳定晶型

6、溶剂化合物脱溶剂法 / 水合物脱水法

7、升降温循环转晶法

8、研磨

晶型筛选流程

从以上看出，在药物结晶的应用里，晶型筛选不但受到很多因素的影响，而且面对不同类型的化合物和晶型，也有不同的筛选方法，要实现高效的筛选和结晶研发似乎不是一件容易的事情。进行一次全面系统的晶型筛选，常常需要做几百个，甚至几千个实验。常规的结晶实验不能满足大规模筛选的要求，一般采用多孔板进行高通量初步筛选。

可是，多孔板筛选有比较大的局限性，温度、蒸发速率和过饱和度都没法精确控制，也没有搅拌。

高通量晶型筛选 解决结晶研发挑战

随着自动化技术的发展，目前一些高通量筛选设备，可以突破多孔板筛选的局限性，为晶型筛选和结晶条件筛选提供有力的工具。比如 Technobis 的 Crystal16 平行结晶仪，可以有程序地进行升降温，实时观察溶液浊度变化，同时精确筛选多个结晶条件。

Crystal16 平行结晶仪特点

• 可以同时做 16 个实验，包括冷却、蒸发和溶析

• 可以自动测定溶解度和介稳区，需要的溶剂量很少，仅 0.5 - 1.5ml

• 升降温速度、搅拌速度可以精确控制，并按程序设定

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