体内CRISPR基因编辑迈入新阶段

Intellia Therapeutics宣布，在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2002在1期临床试验中获得积极结果。单剂NTLA-2002静脉输注可将遗传性血管性水肿患者（HAE）血浆中的关键致病蛋白水平降低高达92%。而且，接受低剂量NTLA-2002治的三名患者在接受治10周后均不再出现疾病发作。这是继该公司的体内基因组编辑疗法NTLA-2001去年***获得临床验证后，第二款通过静脉输注的体内基因组编辑疗法获得临床概念验证。Intellia公司的总裁兼***执行官John Leonard博士指出，这些积极结果表明，NTLA-2001获得的突破并非偶然。该公司开发的体内基因组编辑平台有望为更广泛的患者群体提供“一劳永逸”的治方式。

CRISPR基因编辑系统的先驱Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授在2020年斩获诺贝尔化学奖。而Intellia Therapeutics公司的联合创始人之一正是Jennifer Doudna教授。这家公司致力于利用CRISPR基因编辑技术，通过在体内和体外进行基因编辑开发创新疗法。

NTLA-2002是一款在患者体内进行基因编辑的创新疗法，它通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向KLKB1基因的CRISPR基因编辑系统。HAE患者由于基因突变，导致血浆中激肽释放酶受到的控制不足，局部血管通透性增加，患者在身体多个部位出现快速和疼痛的疾病发作。NTLA-2002通过LNP递送，可以在肝脏特异性关闭KLKB1基因的表达，从而降低激肽释放酶的水平。

▲NTLA-2002的作用机制

今天报告的数据包括了在1期临床试验中接受治疗的6名HAE患者，其中3名患者接受剂量为25 mg的NTLA-2002的治疗，另外3位接受剂量为75 mg的NTLA-2002治疗。试验结果显示，在接受治疗8周后，25 mg组的患者血浆中平均激肽释放酶水平降低65%，而75 mg组的降低幅度高达92%。

▲NTLA-2002在低剂量和高剂量均迅速并显著降低血浆激肽释放酶水平

此外，研究人员还对25 mg组3名患者的疾病发作症状进行了评估。在接受治疗前，3名患者每月疾病发作的次数为1.1~7.2次。接受单剂NTLA-2002治疗后，在为期16周的观察期中，疾病发作的次数平均降低了91%。所有3名患者在接受治疗10周之后，均没有再出现疾病发作，他们的随访时间已经达到24~32周。

▲接受低剂量NTLA-2002治疗的3名患者在10周后没有再出现疾病发作

参加这一试验的患者允许在接受治疗的同时服用预防疾病发作的预防性治疗，25 mg剂量组的3名患者中有两名在接受NTLA-2002治疗前服用常规预防性疗法。在接受NTLA-2002治疗16周后，研究人员停用了常规预防性疗法，截至***近的一次随访，这两位患者均未出现疾病发作。

安全性方面，两种剂量的NTLA-2002均表现出良好的耐受性，大部分不良事件为轻度，***常见的为输液相关反应，通常为1级并且在一天内消除。未发现剂量***性毒性，严重不良事件，和3级以上不良事件。

“这些初步数据对Intellia和受到像HAE这样的遗传疾病困扰的患者来说都是一个重要的里程碑。”Intellia总裁兼***执行官John Leonard博士说，“这些中期数据支持我们的信念，那就是一剂NTLA-2002具有***防止HAE疾病发作的潜力。此外，这是有史以来，第二次临床数据显示，通过一次全身性输注基于CRISPR的疗法，我们能够对人体内的细胞进行基因组编辑，治疗遗传疾病。”

同日，Intellia和再生元（Regeneron）宣布，双方合作开发的体内基因编辑疗法NTLA-2001在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）患者的临床试验中也获得积极结果。单剂NTLA-2001在28天内将患者血清中的转甲状腺素蛋白（TTR）水平平均降低超过92%，并且持续维持2-6个月。

▲NTLA-2001在ATTR-CM患者中迅速并持久降低TTR水平

Intellia公司在报告临床结果的电话会议中表示，这些结果显示了利用LNP递送体内基因编辑疗法的技术平台，通过一次治疗，***治愈疾病的潜力。该公司未来将进一步扩展这一平台的应用，首先聚焦于通过对肝脏细胞进行基因编辑可以治疗的疾病，并且扩展到其它组织，造福更广泛的患者群体。

图片来源：Intellia公司官网

2012年，《科学》杂志在线发表了一篇里程碑式的论文，介绍了后来被简称为CRISPR的全新基因编辑工具，短短10年的时间，CRISPR基因编辑系统已经从基础科学的研究工具，转变为获得临床概念验证的创新治疗平台。

一次治疗，***治愈是患者的期盼，也是研究人员的追求。近年来，基因疗法、细胞疗法、CRISPR基因编辑疗法的飞速进展，给人们带来了从根源上治疗难治性疾病的希望。预祝CRISPR基因编辑疗法的临床开发顺利，给广大患者早日带来更多一次性治愈疗法。

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