使用向实时检测转变的路线图，实现对水质的更佳控制

制药业正在快速发展。随着向去中心化临床试验和 精 准医疗的转变，制造业开启了Pharma 4.0时代，制药业必须以更快的速度和同等或更高的准确性为患者提供健康。此外，未来的制造设施需要灵活地适应不断变化的生产需求和过程分析技术（PAT），以确保对制造过程的控制。

质量仍然是制约制药企业快速生产和向市场推出治 疗药物的因素之一，因为许多质量检测需要几天才能获得结果。在不影响质量标准或合规性的情况下，提高速度就需要优化效率，同时继续降低或消除风险。

一个可以改进的领域是制药 用水监测。水在整个制药设备中使用——作为最 终产品和中间体或清洁等工艺中的成分——并且必须检测其中的杂质和污染物含量，如总有机碳TOC、电导率、内毒素和微生物限度。因此，水质检测的速度和频率对有效的质量控制和生产至关重要。

实时检测（RTT）能加速质量控制和提高效率。RTT结合了在线分析仪表，可以将超纯水实时放行到生产中，避免不必要的延误或产品损失。

多年来，在线分析仪表通过标准的安装、操作和性能确认（IQ、OQ和PQ），支持过程监测和控制。现在，由于希望根据在线分析仪表的数据将水放行到生产中，供应商开始通过额外的验证支持文件开发和支持RTT应用中的在线仪表，以符合RTT相关法规——ASTM E2656。RTT目前支持TOC和电导率检测，有效和可行的内毒素和微生物限度在线检测技术的出现也只是时间问题。一旦有效的在线内毒素和微生物限度检测平台出现，验证文件也会被开发以支持这些质量检测的RTT应用。

随着在研产品的增加，对水的

有条件放行带来的风险也随之增加

随着制药商扩大运营规模以满足快速发展的需求，尤其是围绕新疗法的需求，他们需要优化研发和生产流程效率。然而，当QC团队进行水质检测时，他们通常会需要一天甚至最 多两周的时间来等待结果，具体所需时间取决于检测类型。因此，许多制药公司基于风险做出决定，假设水将会通过所需的检测，有条件地提前放行水投入生产，以提高投放市场的速度。通过收集足够的历史数据，制药公司在等待可接受的检测结果出来并确认的时候，已经接受了提前放行的风险。

然而，一旦水质检测不合格，由此产生的延误可能会持续数天或数周，并造成数百万美元损失。这是制药公司为优化生产正常运营时间而定期承担的计算出的风险。尽管如此，这仍威胁到公司的进度表和预算，并可能导致相反效果——延迟药品的生产和市场投放。

RTT直接解决了这种风险，但当公司希望实施RTT时，必须遵循经过验证的路线图以确保现在与未来的成功。

以下是如何开始实施RTT

实时检测路线图

多年来，Sievers分析仪与全 球许多制药客户合作，制定了使用的Sievers仪器的路线图，以确保成功实施RTT。制造商寻求的不仅是简化仪器的安装，他们需要完整的解决方案来满足整个企业的监管要求、数据管理和效率。集成的实时检测做法可以分为五个阶段，如下所示。

第 一阶段

组织和定义

与所有以业务驱动的项目一样，公司必须确定需求并证明其合理性，并了解RTT项目的投资回报率。在建立一个致力于项目成功的团队时，领 导者应确保它是跨职能的，例如包括来自质量控制、过程控制、设备和验证的不同人员。

第二阶段

风险评估

无论公司是从实验室分析仪还是其他在线分析仪表过渡，评估当前运营将有助于确定新方向是否会带来更好的结果。此阶段包括选择技术和确定在线分析仪表将放置在水回路中哪个位置。执行团队必须了解水回路沿线的哪个位置最 能体现每个使用点的水质。此位置通常位于返回储存水的水池或水库附近，因为理论上讲，水已经流过回路的每个部分，因此该位置将检测到水所接触到的任何污染物。

第三阶段

实施/验证

这个阶段既关乎实际执行，也关乎降低过渡风险。这个阶段可以分解为方法验证和过程验证。方法验证需要验证新仪器用于监测和控制的目的，通常指安装、运行和性能确认。过程验证的第 一步是方法转移——一项更有针对性的桥接试验，记录实验室仪器的性能并将其转换为在线分析仪表。此步骤根据美国药典USP <1225>，从监管角度确定新设备适合其预期用途。此外，供应商通常会提供系统适用性或准确性和精确性标准品，将实验室分析仪的结果与最 新的在线分析仪表结果进行对比。根据美国材料与试验协会（ASTM）E2656-16规定的步骤，过程验证的下一步是建立检测系统的等效性。必须验证在线分析仪表的性能是否与实验室分析仪相当或更好，这意味着在线分析仪表检测值必须低于实验室检测值。过程验证的最 后一步是使用点（POU）可比性研究，以降低使用单一仪器监测整个水回路相关的风险。

第四阶段

数据记录和处理

随着对数据可靠性、安全性和传输性的关注和法规的增加，最 理想的拥有能够处理数据并将其传输到QC实验室的软件。根据实验室做法，在同一个样品瓶中收集一到五个数据点。在线仪器则会发送和连续收集多个数据点。一些供应商将软件平台与在线分析仪表相结合，以实现在RTT应用中，对连续生成的数据进行实时审查和验证签发。在此阶段，团队制定措施和报警限值也很重要，需要考虑到不合格的检测结果将如何影响运营与进一步调查。

第五阶段

维护

这一阶段有多个组成部分，从准备备份方案开始。例如，从实验室做法过渡到在线分析仪表的制药商，必须能够在出现故障时恢复到实验室取样，并且有一个标准的操作程序来执行此操作。沿着这些思路，制药商还希望为在线分析仪表和调查程序（基于FDA指南）建立预防性维护计划，以便他们对不合格（OOS）结果进行调查。

如何执行计划

RTT项目的时间表可能差异很大。因疫情影响以及业内人才流动，RTT的执行成为重中之重。有更紧急项目的公司可以在短短三个月内完成这五个阶段，但优先级较低的项目可能需要长达一年时间。由项目团队推动上述大部分阶段，因此他们必须充分了解是否有资源来完成整个RTT项目，或者确定第三方如何更好地协助提供解决方案。

Sievers分析仪团队正努力为制药客户带来更多RTT方案。例如，我们的软件平台DataShare Elite将来自所有仪器（包括实验室和在线）的数据传送至一个集中位置，以便方便、快速地访问检测结果。此外，我们的Sievers M500在设计时已考虑了RTT，可自动取样，同时提高了TOC检测的数据可靠性和安全性。