东曹免疫课堂：肝癌与肝癌标志物（下篇）

在上一期东曹免疫课堂与各位读者讨论肝癌治 疗上肿瘤标志物的应用，但目前肝癌的治 疗 效果还是有限、预后较差，Matsumata等人也在研究论文提到HCC 患者的长期预后结果不能令人满意，术后复发率很高（5 年时超过70%），选择正确合适的预后评估对肝癌更为重要（1）。

所以在最 后一期的东曹免疫课堂：肝癌与肝癌标志物，想与各位一起来谈谈肿瘤标志物于肝癌的预后评估的应用。

肿瘤标志物为肝癌的诊断及术后评估提供了新的思路和方法。多种标志物的结合可以弥补单一标志物检测的不足，为肝癌的预后和辅助诊断提供新的策略。提高HCC敏感度和特异度，寻找无创高效的肿瘤标志物将是今后的诊疗热点。知名癌症权威网站cancer net于2021年也指出肿瘤标志物配合其他身体检查（2），可帮助医生诊断癌症为患者选择合适的疗程、了解治 疗 效果与预后状况还可判断是否有癌症复发或是转移的可能性。

肝癌分期对于治 疗方案的选择

肝癌的分期对于治 疗方案的选择、预后评估至关重要。治 疗领域的特点是多学科参与、多种治 疗方法共存，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治 疗方法可以使疗 效最 大化。不同病期的肝癌患者选择合适的治 疗 可以使疗 效达到最 佳。如何选择治 疗方法需要有正确且合理的医学证据支持，且肿瘤标志物水平在肝癌外科治 疗中也可做为评估标准（3、4）。

肝癌术后根治判断标准

• 术后1-2个月行超声/CT/MRI检查（必须有其中2项）未发现肿瘤病灶

• 如术前血清AFP/PIVKA-II等血清肿瘤标记物升高者，则要求术后2个月血清肿瘤标记物定量测定，其水平降至正常范围内

• 切除术后血清肿瘤标志物如AFP的下降速度，可以早期预测手术切除的彻底性

肝移植术后复发预防

• 肿瘤复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题

• 肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移（75%的病例发生在肝移植术后2年内），病情进展迅速，复发转移后患者中位

• 生存时间为7~16个月

• 其危险因素包括肿瘤分期、肿瘤血管侵犯、术前血清AFP水平以及免疫抑 制剂用药 方案等

临床上的AFP与PIVKA-II

2017年 Clin Cancer Res研究表明，AFP与肿瘤细胞的恶性生长、转移和侵袭密切相关。文献中也认为AFP是肝癌细胞耐药的关键因子。2010年Iwadou et al.等人在文章中也提到HCC 于治 疗后，须随访这些AFP 和 PIVKA-Ⅱ这些肿瘤标志物水平，可以权衡测量的因素并阐明必须关注这些因素。当肝细胞发生恶性变化时，AFP含量明显升高，是临床上辅助诊断原发性肝癌的重要指标（5、6）。

AFP和PIVKA-II知识小贴士：

AFP 是当前诊断肝癌和疗 效监测常用且重要的指标（3、4）

HCC患者的基线特征，血清中AFP与DCP（=PIVKA-Ⅱ）水平都有偏高趋势

DCP（=PIVKA-Ⅱ）、AFP水平，可能是诱发肝癌复发的因素

拒绝标准治 疗的HCC患者，AFP 也可当作预后指标（5-7）

肝癌治 疗中肿瘤标志物应用

AFP与PIVKA-II水平影响TACE预后的生存率

PIVKA-II水平越高，表明通过射频消融、肝动脉栓塞等局部治 疗预后差

TACE 是肝癌常用的非手术治 疗方，具有高危复发因素（包括肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP 等肿瘤标志物未降至正常范围等）肝癌患者手术切除后，可以采用辅助性TACE 治 疗，降低复发、延长生存。

影响TACE远期疗 效有以下这些因素需要注意：肝硬化程度、肝功能状态；血清AFP水平；肿瘤复合和临床分期；肿瘤包膜是否完整；门静脉/肝静脉、下腔静脉有无癌栓；肿瘤血供情况；肿瘤病理分型；患者体能状态；HBV患者的血清HBV-DNA水平；综合治 疗；预后的术前预测模型。

可由AFP水平，调整或是选择TACE使用时机

结合既往辅助治 疗经验及目前普遍应用的转化治 疗方案的无进展生存数据，建议术后辅助治 疗应持续时间＞6个月。辅助治 疗期间应每3个月随访1次，如果连续两次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标记物（AFP，PIVKA-Ⅱ）连续3个月正常且无上升趋势，可考虑停药。辅助治 疗过程中应严密观察不良反应，一旦出现严重不良反应或不能耐受，应减药或停药。而对于切除肿瘤标本达到病理学完全缓解的病人，可以采用更简短的术后辅助治 疗（8-12）。

免疫检查点抑 制剂治 疗

目前免疫疗法正于肝癌治 疗快速起步中，此项治 疗于2013年被顶 级学术刊物《科学（Science）》评选为「十大科学突破」之首，诺贝尔医学奖更于2018年将奖项颁给对癌症免疫治 疗有极大贡献的两位学者。免疫药应运而生，为癌症治 疗带来了新的转机，但HCC 缺乏有效的肿瘤标志物来评估免疫疗法的有效性以及存在客观缓解率、不良反应多和耐药问题。为此各国研究学者迫切寻找有效的肿瘤标志物。

临床过程中AFP水平与肝癌肿瘤负荷密切相关

2018年 Melms et al.等人研究表示某些癌症中，其异常表达的标志物（例如该名患者的 AFP）可用作免疫疗法评估的肿瘤标志物。但《临床肝胆病杂志》中也提到大约15%的肝癌患者AFP无明显升高，敏感度和特异度少许不足，为此需搭配多种肿瘤标志物联合AFP进行肝癌的诊断和评估（3、13-15）。

接受免疫治 疗的HCC患者的生存曲线

2021年Sun et al.等人于国际期刊BMC Cancer的研究表示监测肝癌患者的AFP 和 PIVKA-II血清水平有助于评估免疫治 疗的效率。研究结果表示AFP水平降低>50%的HCC患者生存曲线明显长于AFP降低≤50%的患者，同时也发现PIVKA-II 降低>50%的HCC患者的生存曲线长于 PIVKA-II 降低≤ 50% 的患者。这些结果有助于及实时调整方案达到最 大治 疗 效益。对于HCC患者监测 AFP 和 PIVKA-II 的血清水平有助于评估和预测免疫疗法的有效性（13-17）。

知识是这趟旅途最 好的行李！

时间过得真快，一眨眼东曹免疫课堂：肝癌与肝癌标志物在此全始全终，纵使我们的旅程经历了些许的不易，但一路走来东曹感恩各位读者一路同行，相伴到最 后！未来东曹免疫课堂将继续与各位促膝长谈，翘首引领更好的学习交流。