【康宁欧洲AQL案例】多步连续合成环氧烷类及其APIs (二)

康宁欧洲认证实验室（AQL）、列日大学综合技术与有机合成中心（CiTOS）J.-C. M. Monbaliu教授及其团队，首次实现在连续流工艺条件下，直接将生物基甘油转化为高附加值原料药的工艺开发。

让我们一起一探奥秘：

Part.1

以生物基甘油为原料合成高附加值的环氧烷类化合物(如环氧氯丙烷和环氧丙醇)的连续流工艺。

Part.2

生物基环氧氯丙烷被进一步研究用于连续流制备β-氨基醇APIs，包括普萘洛尔(高血压药)、萘哌地尔(前列腺增生药)和阿普洛尔(心绞痛药)。

上一期我们介绍了Part 1（点击回顾：多步连续合成环氧烷类及其APIs (一)），今天继续介绍Part 2。

01

背景介绍

通过对甘油(1)制备环氧丙醇(4)和环氧氯丙烷(5)的连续流优化和在线萃取分离工艺的开发， J.-C. M. Monbaliu教授设想在连续流条件下，制备高附加值的β-氨基醇类原料药APIs，包括普萘洛尔(10a，被世界卫生组织列为基本药物的高血压药物)、萘哌地尔(10b，治 疗前列腺增生的药物)和阿普洛尔(10c，治 疗心绞痛的药物)等药物。

02

研究过程

2.1 连续流Williamson合成

缩水甘油醚

以环氧氯丙烷(5)为起始原料的常见合成路线通常需要两个步骤: 

(a) Williamson合成缩水甘油醚(环氧丙基醚)；

(b) 缩水甘油醚的环氧开环氨解。

图1. 两步合成法

文献：Seeberger和McCluskey最近报道了从环氧氯丙烷(5)开始合成缩水甘油酯的连续流工艺。但他们的反应体系使用相转移催化剂，且需要较长停留时间(长达60min)，并使用大大过量的环氧氯丙烷5(50eq.)以及FDA认定的2类溶剂(DMF)。

作者新工艺：JC 教授开发了一种基于生物基来源的环氧氯丙烷5和FDA认定的3类溶剂(DMSO)的无催化剂工艺体系。其中KOtBu是一种廉价的碱试剂，又具有低毒性，而且DMSO/KOtBu的组合具有强碱性和高溶解度，这是实现连续流动的重要保障。

图2: 以生物基5为原料连续制备缩水甘油醚中间体8a和8b

由此所设计的用于制备中间体缩水甘油醚8的连续流工艺装置集合了简易性和稳健性，同时确保了高通用性，并通过改变不同的芳基醇7a和7b的进料，在相同的反应器配置下，进行制备两种不同的缩水甘油醚中间体8a和8b。

表1. 缩水甘油醚中间体8a和8b工艺优化

研究结果：

1. 以1-萘酚(7a)为原料，经过温度筛选，设定停留时间为20min，在70°C时获得了最 佳结果，转化率97%，收率90%(entry 6)。但在80°C时，大量的固体产生导致了反应器堵塞(entry 7&8)。将停留时间缩短至10min，可以实现更高温度而不会堵塞问题，并且转化率(97%)和收率(81%)也很高(entry 9)。

2. 将芳基醇进料切换为2-烯丙基苯酚(7b)，在70°C时，2-烯丙基苯基缩水甘油醚8b的转化率为99%，收率为68%(entry 12)。

2.2 针对缩水甘油醚中间体8a和8b的连续流氨解

由于缩水甘油醚中间体8a和8b的上游制备是在DMSO中进行的，作者决定利用DMSO作为溶剂进行β-氨基醇类原料药APIs及类似物10a-d的氨解反应。

图3. β-氨基醇类原料药APIs及其类似物10a-d的连续流动氨解反应

表2. β-氨基醇原料药和类似物10a–d的氨解反应优化

从制备普萘洛尔10a开始优化，对0.18 M的萘基缩水甘油醚8a溶液与纯的异丙胺9a，进行了无催化剂和锌催化两种体系的研究。

1)无催化剂连续氨解合成普萘洛尔(10a)

先在无催化剂体系下开始条件优化，停留时间20min，并评估温度的影响(表2，entry 1-6)。

工艺温度在140°C或更高时，异丙胺9a的用量减少到3eq，可实现定量转化（＞99%），普萘洛尔10a收率达到75%（entry 5&6)。

2)高氯酸锌催化体系下连续氨解合成原料药10a-c和类似物10d

作者研究了Zn(ClO4)2对10a的催化活性，Zn(ClO4)2水溶液作为第三股进料引入到连续流反应装置中。

高氯酸锌催化结果：

• Zn(ClO4)2的引入，显著缩短了停留时间(10 min)，同时保持了与无催化剂体系相似的结果；

• 在140℃(7 bar)条件下，添加10 mol%的催化剂Zn(ClO4)2，在10 min的停留时间里得到了收率为75%的普萘洛尔(10a)；

• 其它锌基催化剂如Zn(OTf)2，在更高的工艺温度和停留时间下，未能进一步提高收率(entry 13-15)；

• 用异丙胺(9a)氨解萘基缩水甘油醚8a的最 佳条件是温度140℃，背压7 bar，停留时间10 min，催化剂Zn(ClO4)2 (10mol%)。

2.3 两步连续流串联制备10a和10b

作者尝试将缩水甘油醚8a的合成反应步骤及其与9a和9b的氨解反应步骤进行连续流串联，制备目标原料药10a和10b。

图4. 两步连续流串联制备10a和10b

JC教授选择了无催化剂的工艺，避免金属催化剂的存在，并保持两步总停留时间为40min。10a和10b分别获得了47%和60%的中等收率(以萘酚7a计算)。

该连续工艺过程实现了来源于生物基的环氧氯丙烷5在无催化剂，停留时间40min条件下，经过Williamson合成和环氧开环氨解，高效地转化成高附加值的原料药APIs。

03

结果与讨论

• 生物基环氧氯丙烷5通过两步反应，缩水甘油醚合成和氨解，进一步制备更具附加值的β-氨基醇类原料药APIs；

• 该工艺适用于制备三种已知原料药和一种类似物，包括普萘洛尔(高血压药)，萘哌地尔(前列腺增生药)和阿普洛尔(心绞痛药)。

  
  

参考文献：Green Chem., 2019, 21, 4422–4433