肩负时代使命，新技术助力药物研发和生产

背景介绍

       5月12日，康宁反应器技术ZX主任伍辛军博士精彩的报告又一次获得好评。疫情给人类生命带来的威胁和经济带来的动荡，让人们意识到快速研发和生产新药的重要性。连续流技术的GX研发和无放大生产将会成为未来药物研发中重要的组成部分。

       新化合物的发现是有机化学发展的原动力。一个新药的发现需要大量的实验测试和优化，通过改变催化剂、溶剂、温度、压力、反应时间、浓度等来找到**的合成路线。如何在这些变量中快速找到规律，从而减少实验次数，提高合成效率是每个化学家所关注的。

       今天就结合伍博士的报告“连续分离和在线检测技术为化工和医药全连续稳定生产保驾护航” 给大家总结连续合成系统中的NMR在线分析技术，流动化学和在线检测的wan美组合将助你的合成事业更上一层楼。

       近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。

       这就意味着药品从研发开始就要考虑Z终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定**的产品配方和生产工艺。

       根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制，简单讲，就是使用PAT技术，从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。

       目前在流动化学分析中有两种常用方法。

       •内联法：样品经过简单处理或不作处理直接注入仪器，但结果会出现延迟。主要仪器：GX液相色谱、气相色谱、核磁共振等。

       •在线法：传感器是在流动相中，测量值没有延迟。主要设备和参数：UV、IR、Raman光谱、压力、温度传感器。

       今天，就给大家ZD介绍目前比较热门的桌上型核磁共振波谱仪用于连续在线检测技术。

Magritek桌上型NMR波谱仪用于连续在线检测

       Magritek公司成立于2004年，是家高新技术企业；Magritek 设计与生产无需制冷剂的紧凑型核磁共振 (NMR) 与磁共振成像 (MRI) 系统，可以轻松满足高校、研究所、企业的标准实验室的需求。

       Magritek 仪器用途广，性能强，操作便捷，投资和维护成本低。 

       目前Magritek桌上型核磁的装机数量超过了700台，在高校、研究所、企业的标准实验室、生产车间取得了广泛的应用。桌上型核磁在医药、聚合材料、食品、石油化工等行业有很多应用。

       •该桌面核磁的优势还在于：

       •系统和磁铁的设计允许调节磁铁的温度

       •无需提供氮气或干燥空气

       •温度范围 : RT to 60 °C，例如: 检测发酵过程中的代谢物的测试温度为：37℃，可以很好容易进行检测

       •可以适用于高粘度样品的分析

Spinsolve桌面核磁，是教学、科研和工艺开发的一种GX有力工具

       •高灵敏度、能快速分析。一分钟内可以获得样品的核磁谱信息，适合时间紧凑的课堂实验；

       •节省成本，费用远低于传统核磁反应器，且不需要液体制冷剂和氘代试剂；

       •节省空间，可直接放置在学校实验室操作台上；

       •操作简单，用户可以快速掌握使用方法；

       •支持二维化学位移相关谱（COSY）和J-耦合分解谱，帮助鉴定化合物具体结构；

       •可以与康宁星云™配套使用，实现连续反应+在线检测流动教学平台系统；

       •也可以和康宁AFR其他产品结合使用，在线分析反应情况；

Spinsolve是确定反应动力学和反应终点的一种很棒的技术

       具有化学特异性，高灵敏度，进行定量分析不需要很多校准。核磁信号强度反应待测样品浓度；

       •反应结果瞬间可知；

       •保证样品完整性，对样品本身无破坏；

       •可安装在化学实验室的通风柜中(旁)，与反应器直接连接；

       •高度稳定性，可长时间测量，无需用户干预；

       •操作简单，普通技术人员很容易学会操作；

       •与康宁反应器配套使用，可对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。

案例分享

一、在线核磁技术用于催化加氢结果检测

反应式

核磁波谱分析

       定量分析：反应转化率

       原料溶液: 120 g SM, 1416 g ethanol, 12 g Pd/C; M. W. : 535.56 g/mol SM,  46.07 g/mol ethanol;

       摩尔比: SM / ethanol = 1 / 137.17

       以entry 5号样品为例:

       理论上一分子原料会产生一份子副产物甲苯（toluene）

       甲苯中甲基和乙醇中甲基积分面积比例 = 1 / 191.08（CH3 in toluene / CH3 in ethanol)

       摩尔比例: by-product / ethanol = 1 / 191.08

       转化率计算 ：(1/191.08)/(1/137.17) = 71.8%

       备注：以溶剂峰作为内标物进行计算；也可以添加别的内标物。

二、光催化氧化及热分解制备乙烯基甘氨酸

       乙烯基甘氨酸通常用甲硫氨酸通过光氧化再热消除的方法制备。该反应Z经济有效和环保的方法是光催化氧气氧化，但在釜式反应中不易控制且工艺难于放大。

       而使用连续流反应器对该工艺进行研究，可以得到意想不到的好结果。

       使用康宁光化学反应器进行光催化氧化反应，同时结合在线NMR进行在线检测，快速进行反应参数的筛选， 72秒停留时间的转化率和选择性都达到99%以上。

三、连续化集成

       康宁GX的连续流反应器还可以和上下游结成完全成自动化的移动小型工厂，更加方便移动处理危险化学品的小批量生产。

总结

       成功的创新总会带给人类异想不到的好结果，新型反应器的不同组合确实给化学家们带来了更大的探索空间。后一期，我们会介绍更多的这样的创新。

       随着连续流反应器技术的发展，配套的连续检测技术也在取得快速的进步。

       在线检测技术大大提高了工艺开发效率，为产品的质量控制，提供客观的数据支撑。

       Magritek开发的在线核磁检测技术，具有技术先进性，目前装机数量与日俱增。

       康宁作为Magritek在ZG区代理，结合康宁先进的微通道反应器技术，可以更好地服务于ZG的客户，为新药的研发和生产提供一体化解决方案。

       参考文献：Tetrahedron Letters 57 (2016) 3965–3977