M9 总有机碳 TOC 分析仪进行 USP <661.1> 塑料包装结构材料筛选

       药品生产商需要用包装系统将他们生产的药品包装后投放到市场上。包装系统通常含有塑料和塑料组件，塑料组件包括静脉输液袋、泡罩包装袋、塑料瓶、预填充注射器等等。 

       包装系统使用的塑料不仅含有聚合物，还含有抗氧化剂、 稳定剂、润滑剂、增塑剂、着色剂等多种添加剂。当药品直接接触到塑料包装系统及其组件时，药品和塑料之间就会互相影响。为了确保药品的完整性、有效性、以及对患者的安全性，美国药典（USP，United States  Pharmacopeia）颁布了有关应用于药品的塑料包装系统及其组件的监管要求。 

       USP 总章<661> 颁布于 2016 年 5 月，对各种塑料材料和完整包装系统的稳定性进行了表征 ¹。总章于 2017 年 5 月 1 日经过修订 ²，更改了以下两点。**，允许为期三年的实施期，总章的Z终生效日期为 2020 年 5 月 1 日 ²。第二，取缔了之前批准的市场上“特许的老式”包装系统。无论是现在还是将来，市场上所有的制药商都在监管范围之中。

USP <661> 

       USP <661> 阐述了塑料包装系统及其结构材料。USP  <661> 分为以下两章：USP <661.1> 结构材料 ³和 USP  <661.2> YY塑料包装系统 ⁴。本应用文献着重介绍 USP  <661.1>，说明规则所要求的材料和方法。 

       USP <661.1> 规定了一系列测试来表征和筛选塑料材料， 以保证其适用性。描述的特征包括材料的特性、生物反 应性、一般物理化学性质、可提取物和可浸出物的成分测试 ³。在物理化学测试中，总有机碳（TOC，Total  Organic Carbon）分析是必不可少的药典测试之一。对 所用的 TOC 仪器和方法的要求如下 ³： 

     “...用于进行 TOC 分析的方法必须有 0.2 mg/L（ppm）的 检测限，以及 0.2 至 20 mg/L 的线性动态范围...”

       此外，USP <661.1> 还规定了 TOC 测试的材料筛选接受标准 ³（见表 1）。 

表 1：USP <661.1> TOC 接受标准

       表 1 列出了 USP <661.1> 规定的各组塑料材料的提取和测试方法。该方法代表了Z坏情况下的可控研究， 以判断可提取物变成潜在可浸出物的程度。 

USP <661.1> 测试方法 

       第 1 组 - 聚乙烯、环烯烃、聚丙烯 ³：将 25 g 的测试材料倒 入带毛玻璃瓶颈的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入 500 mL 纯净 水（PW），在回流条件下保持煮沸 5 小时。让溶液冷却， 然后用烧结玻璃过滤器过滤提取液。将滤液收集在 500 mL 容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。应在 4 小时内使用稀释液。 

       第 2 组 - 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）和聚对苯二甲酸乙二醇酯 G（PETG）³：将 10 g 的测试材料倒入带毛玻璃瓶颈的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入 200 mL 纯净水，加热到 50° ， 保持温度 5 小时。让溶液冷却，将溶液倒入 200 mL 容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。应在 4 小时内使用稀释液。 

       第 3 组 - 增塑聚氯乙烯（PVC）³：将 25 g 的测试材料倒入 硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入 500 mL 纯净水，用铝箔或硼硅酸盐烧杯盖住瓶口，在压热器中加热到 121±2°，保持温度 20 分钟。让溶液冷却，使固体沉淀。将溶液倒入 500 mL 容量瓶中，用纯净水稀释至刻度。

结果 

       对 USP <661.1> 中规定的各塑料类别标样的测试，证明 了 Sievers* M9 TOC 分析仪适用于 USP <661.1> 结构材 料筛选。在测试中采用了 USP <661.1> 规定的测试方法， 并且准备和分析了各组的空白。表 2 和图 1 显示了所测试塑料的扣除空白后的 TOC 结果。

表 2：USP <661.1> TOC 实验室测试结果

TOC 的 <USP> 661.1 材料筛选

图 1：USP <661.1> TOC 实验室测试结果

讨论 

       USP <661.1> 中规定的 TOC 分析仪和方法标准必须具有 0.2 mg/L（ppm）的检测限和 0.2 至 20 mg/L（ppm） 的线性动态范围 ³。 Sievers M9 TOC 分析仪的检测限为 0.03 μg/mL（ppb），线性范围为 0.03 μg/mL（ppb） 至 50 mg/L（ppm）。Sievers M9 符合甚至超过 USP  <661.1>的要求，完全适用于 USP <661.1> 要求的塑料 中 TOC 的药典筛选。

       USP <661.1> 筛选结果表明，即便是控制的标准塑料， 也含有多种可浸出物和可提取物，测量出的具体含量取决于塑料种类。结果表明了通过稳固可靠的材料筛 选和测试来正确选择包装材料的重要性。 

结论 

       Sievers M9 TOC 分析仪适用于 USP <661.1> 规定的塑 料包装结构材料测试。此外，Sievers 还通过特有的标样和文档来提供额外的 USP <661.1> 应用支持。 Sievers 提供以下认证的参照材料（获 ISO Guide 34 和 ISO/IEC 17025 认证），以支持 Sievers M9 分析仪 在 USP <661.1> 规则达标中的应用 ¹：    

       • 准确度/极ng确度标样，8 ppm（STD 77013） 

       • 准确度/极ng确度标样组，5 ppm（STD 99011） 

       • USP <661> 线性标样组（STD 99012） 

       Sievers 还按照用户要求提供线性任务和电子表格以供参考。 上述标样和 Sievers 的调查性事件分析报告（FAR， Failure Analysis Report）一起，提供了事件的可追溯性，加快了对“检验结果偏差 (Out of Specification)” 的调查。本应用文献用数据证明，Sievers M9 TOC 分析仪可以用来测量 USP <661.1> 规定的塑料中的各种浓度的 TOC。有了可追溯性标样和事件分析报告， Sievers 能够为 USP <661.1> 合规性提供全面的应用支持。

参考文献 

1.USP <661> Compliance for TOC Analysis, 300 00347, 2017. Retrieved  Dec. 20, 2017, from https://geinstruments.com/downmedia?f_id=39418. 

2. <661> Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction,  2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from  http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revision s/661_rb_notice.pdf.  

3. <661.1> Plastic Materials of Construction Revision Bulletin, Postponement, 2017. Retrieved Dec. 20, 2017, from http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revision s/661.1_rb_notice.pdf. 

4. <661.2> Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use, 2017.  Retrieved Dec. 20, 2017, from  http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revision s/661.2_rb_notice.pdf.