【精彩回放】探索蛋白结构——辅助从靶点到临床药物开发

GPCR 的跨膜信号传导是通过与特定的下游转导蛋白特定耦合进行的，这些转导蛋白包括各种亚型的 G 蛋白和 arrestin。因为 G 蛋白和 arrestin 介导的路径具有不同的生理功能和药理后果，偏向于某一特定路径而不是其他路径的配体（偏向配体）通常比非偏向配体具有更好的治疗指数。因此，偏向配体已成为 GPCR 药物设计和发现的主要趋势。在这次报告中，将从GPCR 对 G 蛋白和 arrestin 的不同亚型的选择性的结构基础开始。接下来，将转到Z近的 GPCR 与 GRK2 复合物的结构，GRK2 是一个关键的激酶，它在 G 蛋白途径和 arrestin 途径之间调节 GPCR 信号。Z后，将介绍小分子配体如何通过结合到决定与 G 蛋白或 arrestin 的偶联特异性的 GPCR 的胞内口袋来调节 GPCR 的偏向信号。这些胞内偏向配体的结合模式为各种治疗指示提供了设计 GPCR 偏向配体新一代的新范例。

FLIPR Penta 是先导化合物确证和化合物安全性评价的高通量动力学筛选平台，主要用于 GPCR 受体活动监测的细胞内钙信号变化实时测定和监测离子通道活动的细胞膜电位变化实时测定等。

在国际上，用于 GPCR 的钙流定量检测技术是越来越被广泛应用的化合物筛选技术。G 蛋白偶联受体( GPCR )广泛存在于动植物界，也是人体内Z大的膜受体蛋白家族, 广泛地参与细胞增殖、分化、迁移等生理活动的调控。结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶点。可用于感染性疾病、心血管疾病、神经、精神病、艾滋病、糖尿病等药物的筛选。其中，例如 Gq 型 G 蛋白耦联受体，激活可以引起细胞内钙浓度的瞬间改变。利用这一原理，FLIPR Penta 可以实现对此类靶点的药物活性评价以及高通量的筛选。

FLIPR Penta 还可以进行细胞内 PH 值变化，细胞膜电位变化，离子通道，心肌毒性和转运体研究等。目前离子通道类是近些年来关注度逐年上升的一类靶点。离子通道的开启和关闭，可以瞬间引起细胞内离子浓度的改变，借助荧光染料，FLIPR Penta 可以快速简便地完成对细胞内离子浓度的动态检测，进而评价药物对于离子通道启闭的影响。

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