【名家案例】连续流、釜式工艺，谁更胜一筹？

来源：康宁反应器技术有限公司分类：商机

2024-07-23 11:45:09 175阅读次数

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研究背景

异噁唑是一类在药物化学中至关重要的五元杂环化合物，被广泛应用于众多上市药物中。

虽然异噁唑的单取代或双取代衍生物合成方法层出不穷，但全取代（三取代）异噁唑的合成具有挑战性。原因在于常用的1,3-偶极环加成反应受取代基电子诱导效应的影响，可能产生不同的异构体，使得环合过程变得复杂。

图1. a）目标碳环和杂环三取代异恶唑。（b）通过氯肟中间体形成异恶唑核心的合成策略3

奥地利格拉茨大学连续流合成与加工中心（CCFLOW）研究中心制药工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授团队与F.Hoffmann La Roche有限公司过程化学与催化的科学家，报道了一种合成含有4位电子吸引基团的3-甲基-5-芳基-异噁唑-4-羧酸酯 5的连续流新工艺。

该连续流工艺包括三个步骤：肟形成、氯化和环加成

通过将相应的醛1与羟胺简单反应形成了肟2；

使用亲电子的氯源进行氯化，形成氯肟3；

此氯肟3在某些条件下可能会发生水解或其他分解，不用分离直接进行下一步环加成反应；在环加成反应中，烯胺6的电子云分布可以使反应主要生成目标化合物5；

这种环加成反应是通过逐渐释放不稳定的腈氧化物中间体4进行的。直接合成这种中间体在一些特定的情况下可以检测到，但是由于稳定性差通常不容易得到。

化合物5水解可得到相应的羧酸，用于药物中间体的制备，本研究主要报道了羧酸7a和7b的合成方案。

接下来请和小编一起看看作者如何实现3-甲基-5-芳基-异噁唑-4-羧酸酯的安全、高效全连续流合成。

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在优化条件的基础上研究人员对氯化和环合两步反应进行全连续整合，对于底物2b采取的连续流方案是：

A:将底物2与DCH溶于MeCN中，在盘管中加热至50°C反应 10分钟，形成了氯肟3a。然后再泵入预制的烯胺6，在盘管中加热至80°C反应13.3分钟得到异噁唑酯产物。

B:底物2使用原位制备Cl₂与乙酸乙酯混合经膜分离后形成约1 M 的Cl₂的乙酸乙酯溶液再与肟2b的甲醇溶液混合，室温下在2 mL的盘管中反应4.7 min，形成氯肟3b。再与一股溶解了烯胺6和DIPEA甲醇溶液混合后，在80°C盘管中反应13.3min得到所需的异噁唑酯。

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实验探索过程大揭秘

第一步合成肟

作者使用釜式工艺，对溶剂进行了初步筛选。经过筛选，乙酸乙酯（EtOAc）作为溶剂反应时间短，原料浓度可以达到4 M，并且原料转化率高，产品收率良好，是最适合的溶剂。

原料进料浓度选用3 M进行连续流合成2a（图 2）。

图2. 连续流反应形成双相肟

反应液流过反应器冷却到室温，经过BPR后流入膜分离器（Zaiput，SEP-10）进行两相分离。反应达到稳态后，收集了170分钟有机相，蒸干溶剂后得到23.1g（98%产率）的肟2a。

第二步氯化

合成路线中的关键步骤是形成氯肟中间体3。

2.1

有机氯化试剂连续流合成

图3. Cl₂发生器示意图：Cl₂由氯化物氧化形成，然后提取到EtOAc中并进行相分离

研究人员开发了利用NaClO和HCl原位制备氯化的方法。为了提高操作的安全性，用EA溶解生成的氯气再进行与肟的氯化反应。

2.2

芳环醛肟2a

简单地调节温度和停留时间，仅5分钟的停留时间，以96%的HPLC测定产率（相对于联苯作为内标）形成所需产物。无需分离，可直接进入环加成步骤。

2.3

杂环醛肟2b

类似吡啶肟底物2b的氯化却不能以同样的方式实现。即使在30分钟后也观察到不完全反应。此外，在MeCN中的低溶解度导致反应混合物不均匀，这也不适合在流动中进行进一步处理。因此，需要寻找一种替代方案。

第三步环合

作者对第三步环加成反应进行了详细的研究。研究发现：

3.1

底物2a

在极性溶剂DMF、EtOH和MeCN中可以得到良好的结果，而在EtOAc中的反应较为缓慢。
通过增加烯胺6的当量和提高反应温度，反应时间仅5分钟就得到了高产率的5a。

表1. 异恶唑环加成的釜式优化

3.2

底物2b

在所有三种溶剂中的反应速度都明显较慢。为了提升反应效率，作者对底物2b进行了深入的工艺研究。

图4. 底物2b工艺研究

考虑到这种底物用DCH的氯化性能较差，使用原位生成的Cl₂进行反应；
在连续流反应器中将肟底物2b溶于甲醇中与Cl₂的乙酸乙酯溶液混合，在室温下的2毫升盘管中反应4.7 min得到3b；
将所得的溶液引入到含有烯胺6的甲醇溶液的烧瓶中，补加额外的碱（DIPEA）来中和生成的HCl，在50°C下反应1小时后，成功地得到了所需的异肟酮产物5b。HPLC归一化收率95%。