嗅觉刺激在认知及神经系统疾病机制研究中起重要作用

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大脑持续从周围环境接收大量的感官刺激，例如气味、光线、声音、碰触等。在生命体正常状态下，大脑灵活地调整各种信号通路，高效处理感官刺激信息。嗅觉作为关键的感官之一，其重要性逐渐被人们所认识。

临床研究发现，许多脑部病变的发生都伴随着嗅觉障碍，例如头部外伤、丘脑或前额叶皮质病变、颅内压增 高等病变，另外在阿尔茨海默症、路易体痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑性共济失调等神经系统疾病中也存在嗅觉障碍。

在动物实验研究中，嗅觉作为驱动认知行为的重要感觉模式，在嗅觉辨别、学习记忆、决策、冲动等认知行为中发挥重要作用，基于嗅觉刺激的行为学实验在相关研究中应用广泛，推动了认知及神经系统疾病机制的研究进展。

基于嗅觉刺激的行为学范式广泛应用于嗅觉感知、奖赏学习、记忆认知研究中

成体神经发生的过程在大脑中不断产生，该形式可塑性与许多行为及认知现象相关。基于嗅觉刺激的实验进一步表明成体新生神经元（adult-born neurons, abN ）水平的增加在一定程度上与行为和认知表现的获得有关。研究人员将嗅觉刺激与化学遗传学及双光子成像技术相结合，发现abN可以有效增强二尖瓣细胞 (mitral cells, MCs) 的调节能力，并提高其辨别气味的能力[1]。

图1. 沉默 abN 抑 制清醒小鼠 MC的气味诱发反应图片来源：Shani-Narkiss, H et al. Nature communications 2020.

同样着眼于成体神经发生，研究人员利用经典气味刺激关联舔水奖励实验范式Go-No go任务，结合光遗传学及电生理记录等技术手段，探索了嗅觉神经环路在感知学习中的重要作用，气味反转学习实验进一步探索了奖赏关联学习认知行为过程中嗅觉相关神经发生的重要作用[2, 3]。

图2. 激活abN改善逆转学习能力（滑动查看）图片来源：Grelat, Anne et al. PANS 2018.

嗅觉参与奖赏关联的学习记忆行为另有更为直接的证据，研究人员利用Go-No go气味刺激关联舔水奖励实验任务，训练小鼠达成奖赏学习目标，联用光遗传学、光纤记录系统、单细胞电生理记录技术手段发现外侧内嗅皮层（lateral entorhinal cortex, LEC) -海马通路是编码奖赏相关的学习记忆的关键环路，这一编码过程依赖于多巴胺和扇形细胞[4]。

图3. 多巴胺输入的抑 制会损害 LEC 扇细胞的线索性奖励编码（滑动查看)图片来源：Lee, Jason Y et al. Nature 2021.

聚焦于探索记忆认知机制的研究人员利用气味刺激关联饮水奖励的经典实验范式延迟非匹配样本任务（delayed nonmatch to sample, DNMS），联用光遗传学在延迟期调控神经元信号，结合电生理记录实验结果表明适当调节延迟期内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）神经元活动对于学习工作记忆任务期间的信息巩固至关重要[5]。

图4. 抑 制 mPFC 延迟期活动会损害学习工作记忆任务的表现（滑动查看）

图片来源：Liu, Ding et al. Science 2014.

基于嗅觉刺激的行为学范式广泛应用于神经系统疾病机制研究中

许多精神疾病表现出认知僵化性功能障碍，无法灵活调整行为以适应不断变化的环境的要求。

在强迫症的研究中，研究人员利用经典的气味刺激关联舔水奖励实验范式设计了逆转学习任务，同时联用光遗传学及光纤记录系统，发现眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）-纹状体回路中细胞类型特异性的GABA能中间神经元活动是正确反转学习的基础，为探究强迫症认知僵化的潜在治 疗靶点提供了关键性证据[6]。

图5. 眶额皮层-纹状体回路中GABA能中间神经元活动是反转学习的基础图片来源：Yang, Zicheng et al.Current biology 2021.

而正常衰老过程也通常伴随着认知僵化性功能障碍，在衰老小鼠模型中进行的行为灵活性研究中，研究人员设计反转学习任务检测灵活学习能力，联用病毒工具和测序技术发现基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）可能是将先前信息与气味线索或延迟时间的新变化相整合以适当改变行为的关键大脑区域，在反转学习任务中驱动对改变的气味线索作出反应[7]。

图6. SAMP8小鼠行为灵活性受损与 BLA 神经元活动减少有关图片来源：Zhang, Juan et al. Molecular psychiatry 2022.

成熟稳定的嗅觉行为训练系统能够更好地助力神经科学研究

综合而言，嗅觉刺激在认知及神经系统疾病机制研究中应用广泛，此前大多数科研人员需要自行搭建嗅觉行为训练平台，耗费了大量的时间和精力。为此，我们开发了一套自动化小鼠嗅觉行为训练系统，对训练过程进行Z少的人为干预。

该系统将气味刺激与饮水奖励进行关联，内部构建经典的认知训练范式帮助实验人员快速开展小鼠认知评估实验。单个操作系统Z 高支持8只小鼠同时训练，可扩展与光遗传、光纤记录系统、电生理记录等技术设备结合使用。同时，该系统能够精 准释放实验气味，准确计数小鼠舔水行为，并实时显示训练状态，很好地助力开展嗅觉功能、学习认知、神经系统疾病等机制的研究，大大提高科研工作效率。

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参考文献

[1] Shani-Narkiss, H.; Vinograd, A.; Landau, I. D.; Tasaka, G.; Yayon, N.; Terletsky, S., et al. Young Adult-Born Neurons Improve Odor Coding by Mitral Cells. Nat Commun 2020, 11 (1), 5867.

[2] Moreno, M. M.; Linster, C.; Escanilla, O.; Sacquet, J.; Didier, A.; Mandairon, N. Olfactory Perceptual Learning Requires Adult Neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106 (42), 17980-5.

[3] Grelat, A.; Benoit, L.; Wagner, S.; Moigneu, C.; Lledo, P. M.; Alonso, M. Adult-Born Neurons Boost Odor-Reward Association. Proc Natl Acad Sci U S A 2018, 115 (10), 2514-2519.

[4] Lee, J. Y.; Jun, H.; Soma, S.; Nakazono, T.; Shiraiwa, K.; Dasgupta, A., et al. Dopamine Facilitates Associative Memory Encoding in the Entorhinal Cortex. Nature 2021, 598 (7880), 321-326.

[5] Liu, D.; Gu, X.; Zhu, J.; Zhang, X.; Han, Z.; Yan, W., et al. Medial Prefrontal Activity During Delay Period Contributes to Learning of a Working Memory Task. Science 2014, 346 (6208), 458-63.

[6] Yang, Z.; Wu, G.; Liu, M.; Sun, X.; Xu, Q.; Zhang, C., et al. Dysfunction of Orbitofrontal Gabaergic Interneurons Leads to Impaired Reversal Learning in a Mouse Model of Obsessive-Compulsive Disorder. Curr Biol 2021, 31 (2), 381-393 e4.

[7] Zhang, J.; Liu, D.; Fu, P.; Liu, Z. Q.; Lai, C.; Yang, C. Q., et al. Social Isolation Reinforces Aging-Related Behavioral Inflexibility by Promoting Neuronal Necroptosis in Basolateral Amygdala. Mol Psychiatry 2022, 27 (10), 4050-4063.