【肿瘤专题】鼻咽癌：病毒驱动的隐秘杀手，空间组学揭示“免疫与肿瘤共谋”的微生态

一、鼻咽癌：一个典型的“空间异质性”肿瘤

图1. 鼻咽癌患者亚洲地区分布

与大多数肿瘤不同，鼻咽癌的发病具有强烈的病毒依赖性。Epstein-Barr病毒（EBV）感染被认为是其关键诱因，病毒持续激活下的慢性炎症、异常免疫调控与上皮恶变，共同驱动其发生发展。临床上，虽然IMRT等精准放疗技术提高了局控率，但转移性与复发性鼻咽癌依旧预后不良。

鼻咽癌是一个典型的“空间异质性”模型肿瘤——在同一个肿瘤中，可能同时存在以下几种状态：

• 肿瘤细胞高度富集的免疫逃逸核心；

• CD8? T细胞克隆扩增的激活边缘区；

• EBV高度表达但缺乏免疫浸润的“沉默区域”；

•     被病毒感染诱导激活的成纤维细胞/B细胞群体；

图2. 鼻咽癌细胞与肿瘤微环境的相互作用[1]

这些空间异质性的存在，让我们无法仅通过“bulk测序”或“单细胞悬液分析”来真正识别：关键免疫对话发生在哪里？抑制与激活的平衡点何在？

二、空间组学：重建鼻咽癌的“战场地图”

面对这种“病毒-宿主-免疫”三重交织的肿瘤生态系统，空间转录组（Spatial Transcriptomics）+单细胞测序（scRNA-seq）的联合正成为新一代解决方案。

图3. 单细胞和空间转录组学路线图[2]

图4. pNPC和rNPC TME的ScRNA-seq和空间分析

关键发现（一）：MCAM⁺肌成纤维样CAFs用“胶原IV—整合素—FAK/AKT”给肿瘤穿上“抗辐射盔甲”

图5. MCAM mCAFs通过COL4-ITGA2-FAK-AKT通路促进鼻咽癌肿瘤细胞的放射抗性

关键发现（二）：Ⅳ型胶原把T细胞“挡在门外”，并与生存不良相关

在组织水平上，肿瘤内Ⅳ型胶原表达越高，T细胞浸润越少；其高表达与总生存和局部复发自由生存更差显著相关（验证队列）。空间转录组亦显示COL4A1转录水平与CD4?/CD8?T细胞比例呈显著负相关；在人源化小鼠模型里，去除CAF来源的COL4A1可恢复T细胞浸润与活化表型（CD44/CD69上调），进一步佐证“胶原屏障”导致免疫排斥与免疫逃逸。

图6. 鼻咽癌患者瘤内IV期胶原水平与T细胞抑制和免疫逃逸相关

关键发现（三）：CD8? ZNF683⁺“驻留记忆样”T细胞增多，但杀伤力偏弱

在T细胞轨迹分析中，rNPC 的CD8⁺细胞沿伪时序向 ZNF683⁺记忆样分支转变，伴随“”细胞毒与耗竭评分并行升高”，但ZNF683⁺群体的“颗粒酶/细胞毒”得分反而低于TIGIT⁺耗竭群体，显示一种“驻留记忆但功能低活”的悖论。IHC与流式验证也提示：ZNF683⁺CD8 T细胞在复发样本比例升高，且比例更高者预后更差；分选后检测显示ZNF683⁺CD8的GZMB水平低于ZNF683?群体，印证其“存在多、能量弱”的特征。

图7. CD8 T细胞在rNPC中保持记忆表型，细胞毒性较弱

关键发现（四）：三级淋巴结构（TLS）在复发NPC中“消失”，与不良疗效和生存相关

与原发NPC相比，rNPC 的B细胞及记忆B细胞占比下降，空间共定位分析显示在pNPC中B细胞与各类T细胞的邻近度更高，病理学判读亦证实pNPC更常见TLS，而rNPC样本几乎为阴性。更重要的是，TLS密度更高与更好的生存显著相关；相反，TLS阴性者在抗VEGFR联合PD-1治疗后的无进展生存更差，提示“B细胞—TLS轴”的缺失是rNPC免疫微环境衰竭的重要标志 。

图8. rNPC中的TLS被耗尽

关键发现（五）：髓系—肿瘤的 CD47–SIRPα“别吃我”对话更紧密，抗原呈递被按下“暂停键”

空间转录组与受体-配体分析显示，在rNPC中肿瘤细胞与髓系细胞的空间距离更近、互作更强，且通过CD47–SIRPα轴的“免吞噬”信号更为紧密：靠近CD47?肿瘤的髓系亚群SIRPα表达显著升高，多重IHC证实SIRPα?CD1C?树突细胞贴近CD47?复发肿瘤细胞，提示抗原呈递环节受到抑制。

图9. SIRPα髓系细胞位于CD47恶性细胞附近，可能抑制rNPC中的抗原呈递

把上述线索拼起来，我们得到一条从“CAF重塑→胶原IV沉积→整合素-FAK/AKT信号→放疗后存活/修复提升→T细胞浸润受阻→TLS缺失→髓系CD47–SIRPα抑制呈递”的连续链条。这些发现之所以能串联成一条完整的“耐药通路”，正是依靠空间组学技术的精准定位与可视化能力。

三、我们团队的空转技术：精准定位，看见别人看不见的细节

空间转录组方法发展迅速，根据检测策略可分为基于成像的方法和基于测序的方法。

图10. 空间转录组原理

我们团队开发的空间转录组平台，具备超高分辨率和多组学整合能力，不仅适用于FF样本，也适用于FFPE样本，还能精准捕捉细胞间相互作用、信号通路共定位、甚至代谢状态的空间异质性。本方案与市面上10x Visium相比，不仅分辨率更高，尺寸选择灵活还拥有全长全转录组同时检测能力。

[1] Liu, H., Tang, L., Li, Y. et al. Nasopharyngeal carcinoma: current views on the tumor microenvironment's impact on drug resistance and clinical outcomes. Mol Cancer 23, 20 (2024). https://doi.org/10.1186/s12943-023-01928-2.

[2] Gulati, G.S., D’Silva, J.P., Liu, Y. et al. Profiling cell identity and tissue architecture with single-cell and spatial transcriptomics. Nat Rev Mol Cell Biol 26, 11-31 (2025). https://doi.org/10.1038/s41580-024-00768-2.

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