科技赋能医药：AI 驱动的线粒体表型分析改进药物设计

AI 与高内涵形态学筛选新进展

近日，Nature 子刊 Nature Computational Science 发表了浙江大学药学院程翼宇/王毅团队的最新研究成果¹，他们通过构建全球首个药物作用下的线粒体动态表型大规模数据集（逾 57 万张单细胞形态图像），研究经 FDA 批准已上市药物的靶点与线粒体表型的相关性，进而发明了一种基于线粒体表型的新药 AI 筛选技术 MitoReID，用于自动学习细胞形态的大规模数据，依据药物高内涵筛选图像推测出其作用机制 MOA，实现了利用细胞筛选模型智能辨识药靶的技术突破。对此技术，Nature 网站 Drug Discovery 专栏以“AI-Recognized Mitochondrial Phenotype Enables Identification of Drug Targets”为题对该论文进行了重点推荐和介绍。同期发表的 Research Briefing 也评价“该方法可通过更好地理解药物作用来改进药物设计”。

图 1  基于 AI 学习线粒体动态表型的新药 MOA 预测框架，包括四个主要部分：

1. 利用高内涵获取大鼠心肌细胞线粒体经 FDA 药物库处理过的动态图像；

2. 深度学习模型(MitoReID)从各种药物处理后的线粒体图像序列中提取特征，匹配不同的作用机制；

3. MitoReID 从具有未知 MOA 的新化合物中提取特征，并通过与 FDA 药物库的 MOA 进行比较来推断其 MOA；

4. 体外生化实验，以验证未鉴定天然化合物的假设作用机理。

实验结果显示，MitoReID 在测试集中的表现优于传统机器学习算法，达到了 76.3% 的 rank-1 准确率和 65.9% 均值平均精度（mAP）。此外，MitoReID 成功识别了 6 种未包含在训练集中的“新药”作用靶标（图 5 显示其中三种）。

图 5  MitoReID 模型用于预测 FDA 批准的药物 MOA。

该模型也被推广用于中药药效物质发现，预测来源于黄芩汤等中药复方/药材中 60 种重要活性成分的潜在作用靶标，发现天然黄烷醇化合物——表儿茶素可能具有抑制环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）作用，体外实验进一步验证表儿茶素能直接与 COX-2 蛋白结合，并显著抑制 COX-2 活性。

总结

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