多肽还是寡核苷酸？-减重药物的“东成西就”

肥胖症已发展成为全球性公共卫生问题。过去几十年间，其发病率呈急剧上升趋势，影响着全球数亿人。肥胖症属于代谢性疾病，不仅表现为病理性体重增加，更与多系统并发症密切相关，如心血管疾病、2型糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等多种慢性疾病，甚至某些类型癌症。为积极应对这一健康挑战，2024年4月，国家卫生健康委员会正式宣布将2024-2025年定为“体重管理年”，在全国范围内推进全民科学减重行动。该行动以“健康体重，全民行动”为主题，旨在通过政策引导、科普宣教和系统干预，遏制超重肥胖率上升趋势，降低慢性病风险，助力“健康中国2030”目标实现。

近年来，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）作为最受关注的减肥降糖药物引发市场的狂热追捧，2024年，司美格鲁肽一度卖到脱销断货。替尔泊肽上市不久就展现了新一代药王的潜力。2024年全球已获批上市 GLP-1 整体销售规模为518亿美元，实现45%的年增长率。仅司美格鲁肽和替尔泊肽两款产品，就创造了前三季度超300亿美元的销售神话。中国市场同样是一片火热，全年实现了35亿美元营收和33%的年复合增长率。

在这狂奔的市场背后，是全球超30亿超重/肥胖人群持续增长健康需求。除GLP-1药物之外，寡核苷酸药物亦瞄准这一千亿级赛道。数据显示，目前全球20款寡核苷酸减重管线：其中6款已进入I期及以上临床阶段，另有14款处于临床前研究阶段。（图1）

图1：寡核苷酸减重药物管线

图片来源：Sleuth Insights

从靶点分布来看，目前管线中，NHBE被视作减脂的潜在“黄金靶点”之一，沉默INHBE可激活脂肪分解通路。临床前数据显示，针对该靶点已布局5条在研管线，包括Arrowhead、WAVE、Alnylam 在内的寡核苷酸头部公司纷纷入局。ALK7是除 INHBE 外另一热门减重寡核苷酸靶点，其与 INHBE同属TGFβ超家族，构成肝脏与脂肪组织间的代谢调控轴。INHBE在肝脏表达，其产物激活素E（Activin E）分泌入血后，结合脂肪细胞表面的ALK7受体，激活Smad2/3信号通路，进而抑制脂肪分解、促进脂质储存并诱导胰岛素抵抗。在此靶点布局上，Arrowhead展现了独到的眼光，2025年6月2日，Arrowhead发布公告，宣布其将启动ARO-ALK7治疗肥胖症的I/IIa 期研究。现阶段，Arrowhead-ALK7则几乎没有竞争者，仅Arrowhead的ARO-ALK7在临床1期，Acceleron Pharma曾在2015年披露过一款ActRIIB-ALK7融合蛋白项目，但在2021年该公司被默克收购后，项目没有继续推进。

图2：INHBE和ALK7 靶点作用机制示意图

图片来源：Arrowhead Pharmaceuticals to Host 2024 Summer Series of R&D Webinars

与GLP-1相比，寡核苷酸药物具有以下优势：

减重不减肌

Arrowhead研究数据显示，其ARO-INHBE管线在食蟹猴模型中单次给药实现靶点敲低持续85天以上，脂肪量显著下降。2025年6月20日，Wave Life Sciences 在American Diabetes Association（ADA）第85届年度科学会议上进行口头报告，展示支持其GalNAc-siRNA产品WVE-007的临床前数据，INHBE-SiRNA单药减重效果媲美司美格鲁肽，同时肌肉保留率提升超90%。

长效性

Alnylam基于GEMINI平台支持3-6个月一次皮下给药，Wave的WVE-007更将给药频降至每年1-2次。GLP-1药物大多需要每周注射。与之相比，寡核苷酸药物在给药依从性上具有巨大优势。

国内寡核苷酸药物减重赛道亦呈加速之势，但相较全球仍相对较缓。2025年4月16日，恒瑞医药在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了HRS-5817的一期临床临床试验。根据披露的信息显示，HRS-5817为一种用于治疗肥胖的siRNA新药。十安生技各有一款ALK7和INHBE靶点的管线处于临床前研究。

在这20款寡核苷酸减重药物中，谁能脱颖而出成为下一个类似英克司兰钠的慢病明星寡核苷酸药物产品，仍需时间验证，但可以肯定的是，赛道已显白热化。

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