皮肤外用制剂仿制药流变学表征的一致性评价

这段时间，很多朋友咨询皮肤外用制剂仿制药流变学表征的一致性评价怎么做，本期就这个问题给大家作一些介绍。

CDE和FDA均未有相关指南明确说明其可接受标准，目前，通常的做法是参照EMA

2024年发布指南Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products 中关于Q3特性一致性的评价标准，即：

For quantitative quality physicochemical characteristics, the 90% confidence interval for the geometric mean ratio of the test and reference products should be contained within the acceptance criteria of±10%, assuming lognormal-distribution of data (i.e.90.00-111.11%). In case the reference product variability is higher than 10%, the acceptance range might be widened up to 80.00-125.00% depending on the reference product variability.

也就是说，对于可定量理化特性，假定数据呈对数正态分布，受试制剂（T）与参比制剂（R）均值比率的 90% 置信区间应包含在 90～111% 的可接受范围；但是，如果参比制剂的变异系数 CV（%）大于10%，则可根据下表进行适当放宽

1、确定流变学评价参数。

半固体制剂的流变学表征项目有五个：完整流动曲线、屈服应力、蠕变试验、线性黏弹性响应、相对触变环面积。其中，相对触变环面积只在EMA指南中有要求。

（1）完整流动曲线有两种选择评价参数的方法：

① 单点参数评价，就是在流动曲线上选择几个剪切速率所对应的黏度值和剪切应力值进行一致性评价，取点的数量为3个或者3个以上，取点尽可能跨数量级。

② 曲线拟合评价，就是对剪切速率-剪切应力曲线进行模型拟合，获得相应的流变学参数进行评价。比如用Herschel-bulkley模型，即H-B模型进行拟合，得到K系数和n系数，对K系数和n系数进行一致性评价。这种方式需要注意，曲线的拟合度不能太低。

（2）屈服应力的一致性评价参数很明确，就是屈服应力值，需要注意的是，屈服应力值的测定方式有三种，包括：即剪切速率扫描、恒定剪切速率扫描、振荡振幅扫描。需要在做一致性评价前确定测试的方法和参数。

（3）蠕变试验可获得的流变参数比较多，如最大应变量γ^-max、可回复应变量γ^-r、不可回复应变量γ^-nr、蠕变柔量J、零剪切黏度η₀等等，可以选择2到3个参数进行一致性评价。

（4）线性黏弹性响应是进行恒定温度下频率扫描测试，可以选择2到3个角频率下的储能模量G’、损耗模量G”、损耗因子tanδ 作为评价参数，也可以将复数黏度|η*|也纳入评价参数内。

（5）相对触变环面积是通过触变环测试计算得到，评价参数是计算得到的相对触变环面积。计算公式为：

2、参比制剂选择2-3个批次，自研制剂至少选择3个批次。每批参比制剂（R）和自研制剂（T）各重复12次测试。

3、计算参比样品（R）的变异系数CV，根据变异系数CV选取相应的90%置信区间范围。由于流变测试的参数设定会影响测试数据的变异系数CV，因此要针对样品特性做测试参数的优化。

4、计算T/R值并进行对数转换（Excel 函数：LN）。

5、计算90%置信水平区间范围。

6、根据计算结果给出一致性评价结论。

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