CAR-T细胞再次全新升级，或将根除致命实体瘤

Science连发两篇研究文章，提出了改善CAR-T治疗实体瘤疗效的新方法。这两项研究分别基于合成生物学的策略，对CAR-T细胞进行全新升级，加强CAR-T细胞针对患病组织引起的免疫反应，展示了合成生物学如何用于解决癌症免疫治疗中的一个难题。

12月15日，Science发表了一篇题为“Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits”的研究论文。在这项研究中，波士顿大学Ahmad Khalil教授领衔的团队开发出了一种包含11种可编程合成转录因子的工具包，这些转录因子可以通过定时施用FDA批准的小分子诱导剂按需激活。使用这些工具，研究人员设计了人类免疫细胞，可以按需激活特定的细胞程序，例如增殖和抗肿瘤活性。

研究人员使用简单的异种移植血肿瘤模型测试了synZiFTR调节的CAR-T细胞的体内功效，结果表明synZiFTR电路可用于对体内T细胞抗肿瘤活性的药物依赖性、递送后控制进行编程。除了控制CAR介导的肿瘤靶向外，synZiFTR还适用于控制其他蛋白质的表达，例如IL-2或Il-12，对这些细胞因子的调节代表了一种更安全的方法利用其来增强免疫细胞的功效。

为了建立增殖基因开关，研究人员使用TMX诱导型synZiFTR来调节超级IL-2的表达，有效地在体内和体外对治疗相关基因进行剂量和时间依赖性控制。

总之，通过这项研究，研究人员在人体细胞中设计并测试了一套临床启发的合成基因调节剂和电路，具有一定的治疗潜力。

12月16日，在Science发表的另外一项研究中，来自加州大学旧金山分校的研究团队利用***近开发的合成Notch受体设计出了具有第二个受体的增强型CAR-T细胞，第二种受体可以识别肿瘤抗原，随后导致T细胞释放细胞因子白细胞介素2（IL-2）。在小鼠模型中，该方法可以使CAR-T细胞浸润到实体胰和黑色素瘤中，从而导致大量肿瘤被根除。研究论文题目为“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”。

多种实体瘤对T细胞疗法没有反应，是因为它们的免疫抑制微环境会阻止T细胞浸润、激活和增殖，主要的肿瘤抑制机制包括抑制T细胞受体信号传导和消耗炎性细胞因子。基于此，克服抑制性肿瘤微环境是实体瘤免疫治的主要障碍。

用炎性细胞因子补充T细胞活性（比如高剂量IL-2），可以驱动有效的抗肿瘤功能，但全身性IL-2治疗会引起严重的不良反应。自主细胞因子的产生有可能通过将细胞因子局部直接递送至肿瘤来克服毒性，研究人员设计了带有合成细胞因子回路的治疗性T细胞，其中肿瘤特异性合成Notch（synNotch）受体驱动IL-2的产生。这些靶向肿瘤的IL-2递送回路提供了一种潜在的方法以克服局部肿瘤抑制，同时***大限度地减少全身IL-2毒性。

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