Nature子刊发现减少脂肪的关键

    随着社会生活压力的不断增大以及高脂高糖饮食摄入的增加，肥胖逐渐成为现代社会中不可忽视的健康问题。肥胖带来的不仅仅只是自身形象不佳，其对于身体健康带来的诸多问题也是不容忽视的，尤其是对于心血管系统的伤害更是触目惊心。因肥胖引发的高血压、冠心病等心血管疾病发病率逐年增加的同时，也逐渐呈现年轻化趋势。因此，肥胖亟待引发人们的关注。一项发表在Nature Communications上，题为“Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity”的研究发现了减少人体腹部脂肪的关键基因突变，靶向该基因进行治或许可以实现***减重。值得一提的是，该项研究的研究机构之一也即***的RNAi公司Alnylam计划利用其现有平台寻求INHBE及其基因产品Activin的开发候选者。

    在这项研究中，为了找到与腹部脂肪相关的遗传变异，研究人员从英国生物样本库里50多万参与者的基因序列信息入手，***终分析了其中36万余人的相关健康信息。脂肪组织的分布在代谢健康和心血管疾病风险中发挥很大作用，这与通过体重指数（BMI）评估的整体肥胖无关。研究人员使用经过身体质量指数调整后的腰臀比（WHRadjBMI）作为衡量腹部脂肪的指标，他们发现这一指标与2型糖尿病、冠心病、血糖特征、循环脂质以及血压之间存在显著的因果关系。

    通过分析参与者的外显子序列，研究人员***终发现了与人体腰臀比降低***显著的基因INHBE。INHBE主要在肝脏表达并编码一种分泌蛋白，而这种蛋白可能在其他组织（如脂肪）中发挥作用。对INHBE突变携带者的进一步分析揭示了有利的代谢特征，包括甘油三酯降低、高密度脂蛋白胆固醇升高和空腹血糖降低，并且其发生冠心病和2型糖尿病的几率要比非携带者更低。

    礼来公司宣布，其在研葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂tirzepatide在肥胖症或超重群体的***注册性3期临床试验中达到主要终点。

    这项研究一共招募了2539名参与者，是***个3期注册试验，以评估tirzepatide对肥胖或至少有一种合并症的超重且没有糖尿病的成年人的疗效和安全性。tirzepatide是一种GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体和/GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路，进而可能通过多种机制达到减重效果。

    研究结果显示，tirzepatide达到了两个主要终点，与安慰剂相比，tirzepatide组受试者的体重相对于基线的平均百分比变化更大，接受***高剂量tirzepatide治的亚组平均体重下降22.5%，约24公斤[2]。

■ 与安慰剂相比，接受tirzepatide治疗的受试者中，服用5mg的受试者平均体重减轻了16%，服用10mg的受试者平均体重减轻了21.4%，服用15mg的受试者平均体重减轻了22.5%；

■ 接受tirzepatide治疗的受试者中，5mg剂量组中89%的患者和10mg、15mg剂量组中96%的患者体重至少减轻了5%，而在安慰剂组中，仅有28%的患者体重减轻5%；

■ 服用tirzepatide的受试者中，15mg剂量组有63%的患者减重达到了20%，而服用安慰剂的人只有1.3%。

服用不同剂量tirzepatide后，患者的减重效果

    在整体安全性和耐受性方面，tirzepatide与其他获批用于治疗肥胖症的基于肠促胰岛素的疗法相似。其中***常报告的不良事件与胃肠道相关，严重程度通常为轻度至中度，经常发生在剂量递增期间。服用5mg、10mg、15mg Tirzepatide的受试者出现的不良事件包括恶心（24.6%, 33.3%, 31.0%）、腹泻（18.7%, 21.2%, 23.0%）、呕吐（8.3%, 10.7%, 12.2%）和便秘（16.8%, 17.1%, 11.7%），较安慰剂组更低。

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