【药物合成】微通道全连续合成盐酸阿米替林

背景介绍

       随着新冠疫情的爆发，常用药短缺及供应链的问题已引起各国的重视。如何建立完善的供应链体系，制造物美价廉的基础药物已成为发达国家迫切需要解决的问题。在这一场变革中，新技术的应用不可避免。

       对发达国家来说，新技术的使用可以节省占地、人员成本，新技术自动化程度高，过程可控性大，生产效率高，运行费用低，产品质量有保障。新技术的使用使欧美制造业的回归成为可能。

       微通道连续流技术是21世纪一项先进的技术，经过多年的实践，已广泛被医药界认可和接受。微通道反应器不但解决反应的安全性，在连续制造中起着重要的作用。

       在ZL新冠肺炎的药物中，羟喹啉以及瑞德西韦的合成，都有报道使用连续流技术。对于一些目标产品的合成，比如医药API，微反应技术不仅能解决其关键步骤的合成，有些甚至能在微通道反应器内进行连续流全合成。

       微反应连续流技术的一大特点是快速工艺开发，微反应连续流小试工艺开发平台自动化程度高，一天内可以轻轻松松完成几十组实验，极大地提升工艺开发的效率。

       微反应连续流技术的另一特点是工艺转化中没有放大效应。小试工艺，无需中试，可以直接放大生产。可以大大缩短时间从而满足市场的需求。

盐酸阿米替林

盐酸阿米替林合成示意图

合成简述：

       •**步反应使用丁基锂与原料11在-50℃下进行Wurtz偶联反应，反应5秒后使用甲醇淬灭反应得到中间体12的粗品，收率达到79%；

       •中间体12不经过纯化直接与n-BuLi进行锂交换，然后与二氧化碳进行加成，加成结束后再次注入丁基锂进行环化反应。两步的总停留时间仅30秒，反应温度为25 ℃，两步收率达到76%。而在釜式反应中，反应温度需要-100℃，收率只有56%。

       •中间体13经过分离和纯化之后，与原料14进行格氏加成反应，然后再高温下进行消除反应，得到Z终产品。分离提纯后，得到71%的收率。

实验总结

       •使用连续流反应器，不但能解决一步反应问题，还能进行多步串联，得到多步反应的全连续工艺；

       •低温强碱参与的加成和耦合反应在釜式反应中控制难、收率低、放大困难，而微通道反应器由于换热效率高，可以极ng准控制反应温度，大幅度提升收率，降低能耗；

       •康宁反应器在此类反应中有很多的成功案例，其中一部分已实现工业化规模的生产。绝大部分的案例的收率都高于传统釜式反应，而且不需要进行深冷就可以得到较高收率。

参考文献：

Kupracz, L.; Kirschning, A. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 3375