【名家案例】连续流光化学氟代合成重要API

1．研究背景

目前，约25%的商业药物含有氟。2018年至2021年间，美国食品和药物管理局批准的含氟小分子药物增至33−45%。在农药行业，含氟农药也越来越受到追捧。1,2-二氟苯被认为是一种多用途的合成模块，用于将氟原子引入农用化学品和活性药物成分（API）中。例如，可以将它用作合成具有吸引力的靶分子3,4-二氟硝基苯的前体，进而合成利奈唑胺、舒替唑胺和阿比维替尼等原料药。

图1. 合成3,4-二氟硝基苯以及相关的API

1,2-二氟苯可以通过席曼（Balz−Schiemann）反应对2-氟苯胺进行脱氨基氟化的路线，这是将氟引入芳香族化合物最有用的方法之一。

已有报道合成1,2-二氟苯的席曼反应路线主要有两条：

• 第 一条路线涉及到重氮盐的分离和干燥，具有一定的安全风险。同时，该重氮盐需要较高的分解温度，导致产物收率较低，且伴随着大量的焦油生成；

• 第二条路线光化学诱导的重氮盐分解，使用汞灯作为光源，反应时间长，收率低。

图2. 2-氟苯胺脱氨基氟化的两条路线

近期，欧洲著名连续流专家奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人开发了一种基于席曼反应的使用低成本HF/吡啶的连续流工艺，具有一定优势：

• 可以去除过滤分离高度不稳定的重氮盐中间体步骤；

• 避免重氮盐的高温反应；

• 使用先进的LED照射技术，在微反应器内连续流动地进行光化学反应，极大地缩短反应停留时间；

• 理论上可以实现完全连续且可放大的工业化生产。

2．连续流工艺研究

作者对该反应进行了釜式反应研究，在釜式条件的基础上，进行了连续流条件下的光化学氟代脱重氮基反应研究。

使用商用连续流光化学反应器，对HF当量、反应液浓度、反应停留时间、光源种类和功率等条件进行了筛选。

图3. 化合物2的光化学氟代脱重氮基反应装置

结果显示

• 在连续流反应器中使用汞灯和LED作为光源在适当条件下均取得了很好的实验结果；

• 在保持相同转化率的前提下，LED光源相比汞灯而言反应停留时间有所缩短（10min vs 12.5min），且管道内径有所增大（1.6mm ID vs 1.3mm ID）；

• 使用汞灯在运行8-10次停留时间后会出现反应器结垢的现象，而使用LED光源在运行相同停留时间后并未出现该现象。

  
  

3．汞灯和LED光源对比

图4. 汞灯和LED作为光源的对比

作者对汞灯和LED作为光源对化合物2的光化学氟代脱重氮基反应，进行了专门的对比实验，使用各自最 优的条件进行放大实验。

• 使用汞灯作为光源，在运行41min后，受反应器结垢的影响，转化率降至80%；

• 使用LED作为光源，稳定运行1h后，在反应器表面也出现了轻微的结垢现象，转化率降至88%；

• 使用LED作为光源进入稳态后运行了45 min，共收集了16.7mmol的产物，折合产能为1.9g/h。

4．研究小结

1. 新工艺：作者开发了一种在温和条件下，通过连续流光化学席曼反应由2-氟苯胺合成1,2-二氟苯的新工艺；

2. 重氮盐在线生成与消耗：该工艺避免了传统步骤中高危重氮盐的分离和干燥，以及后续热分解反应过程中副产物和焦油的生成；

3. LED光源提升转化率：在光化学氟代脱重氮基反应过程中使用高功率365nm LED作为光源，转化率>99%，与之前报道的釜式工艺82%相比，转化率得到了大幅度的提升；

4. 光源稳定性：使用LED光源相比汞灯而言，工艺稳定性更好；

5. 稳定运行与放大：微反应器的无缝放大，可实现更大规模连续化生产。   

   
   

DOI：10.1021/acs.oprd.2c00348

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