【康宁欧洲AQL案例】无溶剂、无缝放大连续流绿色工艺

研究背景

碳酸甘油酯(2,4 -羟甲基-2-氧-1,3-二氧戊环)是一种可生物降解、无毒、不易燃、低蒸汽压的水溶性液体。它具有广泛的应用，包括作为制备商业化学品和聚合物的分子砌块、作为有机溶剂、作为电池中电解质的载体以及化妆品、个人护理和保健品中的添加剂和保湿剂。从环境和经济角度来看，碳酸甘油酯是甘油生物炼制中最 具吸引力的目标产品之一。

制备过程

从甘油直接制备碳酸甘油酯的方式，包括光 气化、CO/O2氧化羰基化、CO2羧化、尿素甘油裂解以及与二烷基或烯化碳酸酯的酯交换(图1)。甘油(1)和有机碳酸酯之间的酯交换反应，如碳酸乙烯酯、碳酸二乙酯或碳酸二甲酯受到了极大的关注。

图1. 甘油转化为甘油碳酸酯的合成方法

康宁欧洲认证实验室、列日大学综合技术与有机合成中心（CiTOS）J.-C. M. Monbaliu教授利用微通道反应器，开发了将甘油转化为碳酸甘油酯的无溶剂和无金属并且可扩大的连续流绿色生产工艺。

工艺研究

1. 新工艺初步探索

J.-C. M. Monbaliu教授利用T型混合器和PFA线圈及背压阀制成的模块化连续流动组件进行初步工艺探索。

图2. 甘油碳酸酯化均相体系的连续流工艺流程图

研究结果显示：

• 选择已知的甘油碳酸酯化有机碱DBU作为基准催化剂，反应主要产物为碳酸甘油酯(2)，副产为碳酸甲酯((2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)（3）；

• DMC/甘油摩尔比为3:1，催化剂为1mol %，反应时间为2min，碳酸甘油酯(2) 具有较高的转化率(89%)和选择性(79%)；

• DBU的催化负载评估发现，催化剂用量对转化率和选择性都有重要影响，从0.1mol%增加到1mol%，转化率从43%增加到89%，但选择性在79-87%范围内下降；

• 在连续流工艺(135°C, 2 min, 3eq. DMC) 条件下，对有机超碱催化剂库(图3，表1) 进行筛选。1mol%的催化剂用量对反应转化率/选择性具有最 佳的平衡；

• 巴顿碱(Entry 5)和磷腈类碱(Entry9-13)获得了最 好的结果，使甘油转化率在93-97%范围，碳酸甘油酯（2）的选择性在80-87%范围。巴顿碱是最 有效的有机催化剂，碳酸甘油酯的产率最 高(87%)。

图3. 用于筛选甘油碳酸酯化的有机碱的结构

表1. 有机碱作为催化剂的实验结果

2. 康宁杂化反应器连续流工艺验证

康宁不同规格的微通道反应器可以混合使用，快速进行工艺研究及放大。作者利用康宁实验室规模G1反应器和康宁低流量（LF）反应器（持液体积为13.5 mL）进行连续流工艺验证：

• 预热至50℃的甘油以流速为1.45mL/min(1eq.)输送进入康宁G1 反应模块;

• 0.041M DBU/DMC溶液以流速为5.05 mL/min(1mol% DBU, 3 eq. DMC);

• 两种流体都在康宁反应器的第 一个流体模块内混合，后续4个串联的玻璃模块用于延长反应停留时间，反应温度设定为135°C;

• 反应器的出口装有Zaiput BPR-10背压调节器，设置为7bar;

• 反应稳定后收集的反应液用饱和NH4Cl水溶液淬灭，样品用乙醇稀释，并用GC/FID分析。原料转化率为93%，碳酸甘油酯收率为74%，选择性为79%。

图4. 康宁G1-LF反应器合成碳酸甘油酯

3. 放大验证

利用康宁中试规模G1-5FM反应器（持液体积为41 mL）进行产能放大验证：

• 采用上述相同的工艺参数(135°C, 7 bar, 2 min, 1 mol% DBU, 3eq. DMC)，收集稳定工艺样品经处理后进行GC/FID分析，此时转化率98%，碳酸甘油酯选择性为80%，碳酸甘油产量为68.3摩尔/天(约8公斤/天)；

• 结果一致，无需重新优化。

4. 底物范围扩展

作者将该连续工艺扩展到其它液态的1,2-二醇(4a-h，Table 2)。其中二醇4a, b, d和f具有与甘油1相似的空间和电子特征，在条件A下与DMC进行酯交换，转化率在82-96%范围内，对相应的碳酸酯5a, b, d和f的选择性在79-85%范围内(Table 2, Entry 2,3,5和7)。

表2. 条件A: 135°C，停留时间2分钟，1 mol%催化剂，7 bar；条件B: 160°C，停留时间4分钟，2 mol%催化剂，7 bar；条件C: 180°C，停留时间8分钟，2 mol%催化剂，11 bar；a转化率和收率由GC/FID测定。b收率，以均三甲苯为内标，用高场1H-NMR测定。c转化用GC/FID测定，收率以均三甲苯为内标，用高场1H-NMR测定。

图5. 在线核磁共振光谱仪进行在线实时监测

图5显示了在线核磁共振优化的一个实例，2,3-丁二醇(4c)到5c碳酸酯化过程的代表性核磁谱图，通过比较4c (0.6 ppm，浅灰色)和5c (1ppm，深灰色)的特征信号的相对强度来对反应进行定性评估。

研究还发现：

• 对于一些空间位阻较大的或特定结构特征的二元醇，在条件A下的转化率较低，需要重新优化；

• 一些底物如二醇4e, g和h需要160°C和更长的停留时间(4分钟)，使用2mol%的催化剂才能使相对应的碳酸酯5e, g和h获得63-96%的转化率和87-91%选择性范围；

• 而底物4c的要求更高，需要在180°C和2 mol%巴顿碱的条件下停留时间8min才能获得72%的收率；

• 作者利用Magritek®的43MHz 在线核磁共振光谱仪进行在线实时监测，快速提升重新优化效率。

研究小结

• 作者成功开发了一种用于碳酸二甲酯与1,2-二醇的酯交换的无溶剂有机催化连续流工艺；

• 2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(巴顿碱)被认为是最 有效的有机催化剂，在最 佳条件下可以获得94%甘油转化率和碳酸甘油酯87%选择性；

• 康宁不同规格的微通道反应器可以混合使用，快速进行了工艺放大可行性验证；

• 在G1反应器中可以实现产能为68.3mol/d(约8kg/d)，从工业角度来看是非常具有价值的工艺；

• 在线NMR有效地提升了优化分析效率。

参考文献：React. Chem. Eng., 2019, 4, 17–26

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