注射用尼莫地平亚微乳的筛选及性质考察

本文由 ATS工业系统有限公司 整理汇编

2010-08-31 00:00 245阅读次数

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• 限制微RNA转录因子活性的小分子筛选方法

  据《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站2014年2月17日报道，美国斯克利普斯研究所（TheScrippsResearchInstitute）和布法罗大学（TheUniversityatBuffalo）的研究人员合作，研究发现小分子可以YZ微小核糖核酸（微RNA）转录因子的活性(SmallMoleculesBlockActivityofMicroRNATranscriptionFactors),这项研究结果对于药物发现意义重大，因为阻碍或限制微RNA就意味着使癌细胞中的致死基因保持沉默而不会兴风作浪。要在成千上万的分子中找到可以限制微RNA活性的小分子可以说如同大海捞针，技术分析小分子(形状)和折叠RNA序列(黑色线条)之间的相互作用(见下图中的上方图示)，来识别可以限制与癌症相关的微RNA-96(如左下角图示)活性的苯并咪唑(如右下角图示)之类的药剂。NEEDLEINAHAYSTACKTechniqueanalyzesinteractions(top)betweensmallmolecules(shapes)andfoldedRNAsequences(blacklines)toidentifyagentssuchasabenzimidazole(bottomright)thatblockscancer-associatedmiRNA-96(bottomleft).研究人员开发了一种可以确定具有限制微小核糖核酸（miRNAs）功能的小分子的计算方法，该方法对于癌症和其他疾病的目标细胞而言是非常重要的。研究结果于2014年2月9日在《天然化学生物学》(NatureChemicalBiology)杂志网站发表SaiPradeepVelagapudi,StevenMGallo，MatthewDDisney.Sequence-baseddesignofbioactivesmallmoleculesthattargetprecursormicroRNAs.NatureChemicalBiology;Publishedonline09February2014;DOI:10.1038/nchembio.1452。这类可以限制微RNA活性的药剂之一，具有一种选择性的活性,表明基于此方法筛选的药物可能比传统癌症化疗药物的副作用更少。miRNAs是三维折叠的蛋白质未编码的RNA类小分子，而且可调节基因转录。在各种疾病如癌症中则出现过表达，在免疫反应中起到调节关键步骤的作用。诺贝尔奖得主、分子生物学家和生物化学家、美国麻省理工学院的菲利普A夏普（PhillipA.Sharp）教授对此研究成果评议认为，除了抗生素将细菌核糖体中的RNA作为目标之外，几乎没有开发出具有调节RNA功能作用的小分子,特别是在此之前miRNAs还没有可行的药物靶点。但是，这种新技术的能力就是来确定可以限制miRNA活性，“提供一组新药物”的小分子，来弥补以往之空缺。美国佛罗里达斯克里普斯研究所的马修D迪斯尼(MatthewD.Disney)和开发这种新方法的同事们，用其已经确定了20多种可以与miRNAs相应位点相互作用的小分子。其**的候选药物就是一种苯并咪唑（benzimidazole）化合物，会使miRNA-96的功能失去活力,而miRNA-96就是一种与癌症有关的miRNA。其活性类似于以前开发的miRNA-96-inhibitingantagomirs,这些物质都是一些通过特殊序列结合的，可以限制miRNA活性的寡核苷酸类物质（oligo-nucleotides）。但antagomirs不容易进入细胞,在体内迅速降解,而小分子如苯并咪唑类（benzimidazoles）类物质可以透过细胞,且往往持续时间更长。miRNAantagomir是经过特殊化学修饰的miRNA拮抗剂，通过与体内的成熟miRNA强竞争性结合，阻止miRNA与其靶基因mRNA的互补配对，YZmiRNA发挥作用。与普通YZ剂相比，miRNAantagomir在动物体内外具有更高的稳定性和YZ效果，且能克服体内细胞膜、组织等障碍富集于靶细胞。antagomir在细胞实验中不需要转染试剂，从而避免了转染试剂包装过程的复杂步骤及其对实验的影响。在动物实验中可用全身或局部注射、吸入、喂药等方法进行给药，作用效果持续时间可长达数周。与antagomirs不同,苯并咪唑与miRNA-96前体中的折叠结构基元结合,并不是与其本身的序列结合。小分子限制或阻碍miRNA-96的正常功能，即在癌细胞内YZ诱导凋亡FOXO1蛋白，该蛋白可能是一种细胞增殖的负性调节因子,同时亦是一种细胞凋亡促进因子，苯并咪唑是通过细胞凋亡而引起肿瘤细胞死亡。但是它并不会对没有FOXO1蛋白的细胞产生影响,这意味着类似苯并咪唑的药物可能药物副作用Z小。为了找到抗miRNA的小分子,迪士尼及其合作者采用一个名为Inforna的计算技术从序列来预测miRNA的二级结构,然后使用一个小分子/RNA相互作用数据库，识别可透过细胞的化合物,这种方法虽然有确定小分子药物的能力，但是迪斯尼认为从miRNA序列来开发药物尚有“许多疑虑有待解决。”美国北卡罗莱纳大学（UniversityofNorthCarolina）的RNA折叠生物信息学家（RNA-foldingbioinformatician）AlainLaederach对此研究结果评议说，“这是一项在选择细胞调节器的核心类作为目标进行研究的突破性成果，这种类型的化学打开一个潜在ZL目标的全新世界。”[详细]

  2018-11-15 10:03

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