雷尼替丁基因毒事件解密NDMA, 再谈基因毒性杂质

近日，EMA发布了《EMA建议药企采取步骤避免人用药物中的亚硝胺(EMA/511347/2019)》文件，要求药企对所有化学合成药物的药品质量、安全性和有效性进行Z终监督，以对亚硝胺的潜在污染进行风险评估。

“雷尼替丁又名呋喃硝胺，广泛应用于ZL溃疡病，因其被查出含有基因毒性杂质N-二甲基亚硝胺杂质(NDMA)，国外几家大型制药企业均已停止该药的供应并召回。”

NDMA作为常见的基因毒性杂质亚硝胺化合物的一种，能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质，具有致癌倾向。

药物合成、纯化和储存运输等过程中多个环节均有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够很大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响，因此快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要。

《雷尼替丁基因毒事件|面对FDA新政,赛默飞全新方案出击》中，赛默飞为您介绍了FDA推荐方案：采用赛默飞 Q Exactive™系列高分辨质谱监测6种基因毒方案。本篇将为您介绍基于LC-QQQ液质平台，进行药品中基因毒性杂质检测包括10种亚硝胺类化合物和8种苯磺酸酯类化合物的分析解决方案。

借助全新一代LC-QQQ技术，让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”！

赛默飞针对药品中基因毒性杂质

LC-QQQ检测解决方案

Confident Quantitation – Today and Tomorrow

1.TSQ Fortis LC-MS，用于10种N-亚硝基化合物方法检测

Thermo Scientific™ TSQ Fortis™针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。

表1.10个N-亚硝基化合物

图1.10个N-亚硝基化合物的色谱图

图2.部分化合物标准曲线图

从上图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中的日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。

2.TSQ Fortis LC-MS，用于8种磺酸酯类物质检测

基于全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis™平台，建立了检测8种磺酸酯类的方法（苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。

本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好，可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求，可为基因毒性杂质风险监控提供有效的极 shu支持。结果如下：

图3.8种芳基磺酸酯提取离子流图

图4.部分化合物标准曲线图

实验建立了三重四极杆液质联用仪（TSQ Fortis）分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。结果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围，同时具备良好的重现性。本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。

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