前沿 | 多酶一锅法，解锁植物苯乙醇苷组合生物合成新路径

植物天然产物在药物研发中扮演着重要角色，其结构多样性和丰富的生物活性为药物发现提供了广阔的化学空间。苯乙醇苷作为一类重要的药源分子，具有抗 炎、抗 菌、抗氧化等多种生物活性，但其来源有限，限制了其应用。为解决这一问题，北京大学天然药物及仿生药物国家重 点实验室叶敏/乔雪研究团队，利用安捷伦 ACT-UR 项目资助，并使用安捷伦仪器平台进行相关测试，成功揭示了植物苯乙醇苷的组合生物合成新路径，为苯乙醇苷类化合物的生物制造和药理活性研究带来了突破性进展。 

研究背景

来自植物的天然产物具有骨架特异、后修饰多样的特征，为其发挥各类活性提供了化学空间。在植物中，结构多样性由生物合成酶在骨架上连接不同的砌块而形成。苯乙醇苷是重要的药源分子，也是典型的“砌块组装”式天然产物，具有丰富的结构多样性，组合生物合成成为解决其来源问题的理想方法。

研究亮点

挖掘关键酶

研究团队从中药连翘和大叶紫珠中成功挖掘出苯乙醇苷生物合成的关键酶，包括 4 个功能新颖的苯乙醇苷 6’-O- 糖基转移酶和 3 个底物谱广泛的多酚氧化酶。

酶工程改造

通过定点突变技术，研究团队成功改造了苯乙醇苷糖基转移酶的糖供体选择性，获得了高效专一的催化元件。

多酶一锅法

研究团队成功建立了多酶一锅法级联反应体系，通过投入不同酶和砌块，实现 26 个苯乙醇苷的组合合成，转化率 5-100%，理论产率 1.0-63.3 μg/mL，并可生成 20 种微量苯乙醇苷。

活性筛选

研究发现，糖基化和羟基化可以明显提升苯乙醇苷的保肝活性，为苯乙醇苷类化合物的药理活性研究提供了新的思路。

结 论

该研究体现了组合合成在重现和创造天然产物结构多样性方面的潜力，为苯乙醇苷类化合物的生物制造和药理活性深入研究奠定了良好基础。安捷伦公司将继续支持科学研究和创新，为推动生命科学和医疗健康领域的发展贡献力量。

研究团队

乔 雪

北京大学药学院研究员，博雅青年学者，博士生导师。2012 年毕业于北京大学药学院，获博士学位，后留校任教，2016-2018 年在英国 John Innes Centre 做访问学者。主要研究领域为中药药效成分及其生物合成，对黄芪皂苷生物合成途径开展了系列研究。在 PNAS、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed 等期刊发表 SCI 论文 90 余篇，获批专 利 10 余项。入选国家基金委优青、北京市杰青、中国科协青年人才托举工程等人才计划。

叶 敏

北京大学药学院教授，博士生导师。入选国家自然科学基金委杰出青年基金、优秀青年基金、教育部新世纪优秀人才、北京市科技新星等人才计划。主要研究领域为中药药效物质、天然产物生物合成与生物催化，关注甘草等常用中药及其活性成分的研究。发表高水平论文 200 余篇，被引用 5000 余次，获批专利 10 项。目前担任 J. Ethnopharmacol.、J. Pharm. Biomed. Anal. 等杂志的副主编或编委，兼任国家药典委员。

参考文献：

1.Yao M, Wang H, Wang Z, et al. Construct Phenylethanoid Glycosides Harnessing Biosynthetic Networks, Protein Engineering and One‐Pot Multienzyme Cascades[J]. Angewandte Chemie, 2024: e202402546.