连载丨药物一致性评价与粒度分析（1）

据报道，在我国17万药品批文中，仿制药批文占比高达95％。但我国仿制药质量良莠不齐，仿制药市场大而不强，相比于进口药依旧缺乏竞争力。

为了从源头去控制仿制药质量，淘汰内在质量和临床LX达不到要求的品种，有效提高仿制药质量水平，国家全面推进了仿制药一致性评价工作，扩大仿制药市场规模，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力。

“一致性”是指仿制药与原研药（或“参比制剂”）的ZL等效。“ZL等效”又包含了两层含义，一是药学等效，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准；另一个是生物等效，是指具有同样的临床有效和安全性。仿制药申请又称为“简化新药申请”，通过简单的PE/BE 试验，从而免去大规模临床试验，Z终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。
由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用, 溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异，从而影响药物生物利用度和LX，在USP中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。溶出度试验是药物一致性评价的核心内容之一，药物的颗粒度对药物的溶出性能也起着决定作用，颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,。本文主要关注粒度分析方面的问题。

测试范围：0.01-3600μm（湿法），0.1-3600μm（干法）

重复性：≤0.5%（标样D50偏差）

准确性：≤0.6%（标样D50偏差）

粒度的重要性

之前国内对粒度问题不太重视，除了在研制高生物利用度制剂时，把减少粒度作为一种可以考虑的提高生物利用度的制剂学手段外，几乎没有在全新化合物的新药研究中考虑过粒度的问题，在仿制化合物的新药研究中亦仅有少部分考虑到粒度的问题，而粒度与安全性的问题也是少人问津。

在开展一致性评价工作后，CFDA发布的仿制药一致性评价技术指南中明确指出，粒度与粒度分布是原料药的关键理化特性，需在药学评价中进行分析检测。

测试范围：0.02-2100μm（湿法），0.1-2100μm（干法）

重复性：≤0.5%（标样D50偏差）

一致性评价工作促进了科学研发。在制药行业中，粒度控制的重要性已经是业内共识。粉体的颗粒特性已成为口服固体制剂产品开发和质量控制中至关重要的因素之一。原料药的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能会对Z终产品的性能产生显著的影响（如：溶解性、生物利用度、含量均匀度、稳定性等）。此外，原料药和辅料的粒度分布也会影响药物的可生产性（如：流动性、总混均匀度、可压性等），Z终可能影响药物的安全性、有效性和质量。

有文献报道[1]，对市面上有临床LX差异的某注射用粉末制剂仿制药与原研药的粒度研究表明，原研药不同生产批次间粒度分布稳定，仿制药不同批次间差异较大。仿制药中值粒径D50比原研药大得多，两者存在明显差异。表现在溶出时间方面，仿制药的溶出时间比原研药长得多，两者亦存在显著差异。文献认为粒度分布是原研药在生产过程中质量内控的关键指标之一，是“隐含性指标”。

很多出版物中都提到，粉体的粒度分布对口服固体制剂生产过程中的每一步都有很大影响，包括预混合/混合、制粒、干燥、整粒、包衣、包装和压片。因此，在每个特定药物申报的不同开发阶段，应评估药物生产过程中粉体的粒度影响。一旦在Z终开发阶段确定了粒度的影响，就可以选择粉体的粒度分布，并确定合适的质量标准，达到控制产品质量的目的，保证生产的一致性。

参考文献：

[1] 盖荣银,谢沐风,等.注射用粉末剂型仿制药一致性评价关键技术要点解析.ZG医药工业杂志, 2019, 50(2).