强文推荐丨药物多晶型

晶型结构的药物一般具有较好的储存稳定性，制药公司一般偏好采用结晶的化合物作为新药的配方组成成分。然而通常遇到的问题是药物容易形成多种结晶结构的多晶型。因为多晶型在物理性质上存在很大的差异，例如由溶解速率的不同而导致的生物活性上的不同，因此控制药物的浓度和晶型形式就显得尤为重要。

差示扫描量热分析（DSC）和调制DSC（MDSC）技术是用来检测多晶型的有效分析手段，因为多种晶型都有不同的熔点和熔融热。举例来讲，三种不同晶型结构的磺胺嘧啶在图1中分别以1和10℃/min 进行加热扫描。加热速率对熔融峰没多大影响，除了使165℃的熔融峰增宽之外。这表明该样品是十分稳定的，而且几乎不存在从一种晶型向另一种晶型转换的趋势。

使用多种升温速率是一种用来检测诸如分解或晶型转换非常有效的方法。见图2和图3：升温速率对两种药物非那西汀和Ciprofloxacin 氢氧化物（Cipro）的影响。在较高的升温速率下（20 ℃/min），非那西汀的熔融峰变宽，但是比较较低的升温速率1℃/min的熔点情况，几乎是没有变化的。这表明：样品是真正的熔融而不存在其他动力学的效应。而Cipro在1~20℃/min的升温速率下表现则是不同：根据材料安全性实验数据，Cipro是分解在熔融之前。如果采用单个的升温速率，例如5℃/min，就可以解释成在319℃熔融，然后分解，但这是十分错误的。在1~20℃/min升温速率的DSC扫描中，在观察到的熔融吸热峰上存在29℃的差异，这表明该吸热峰是分解的一部分，而不是熔融。

采用多重升温速率的方法表征存在多晶型的药物见图4~6。在10℃/min升温速率下（图4），显现两个熔融峰，分别是155和161℃，这可以解释成样品中原就存在两种晶型。在1℃升温速率下（图5），155和161℃的熔融峰仍然存在，但是其大小不同；另一峰凸现在175℃，这说明这种材料是不稳定的：在加热过程中会转变的。图6是1、10℃/min 和50℃/min升温速率的叠加。在50℃/min的升温速率下，样品来不及完成从一种晶型到另一种晶型的转化，因此只观察到一个熔融峰，这表明样品中目前只存在一种晶型。

结论

DSC是用来表征结晶药物的有效分析手段。然而，与其他许多分析方法一样，在使用该方法时须考虑相应给定的实验条件。采用多种升温速率是一个很有效的用来表征材料是否在加热过程还存在动力学转化趋势的有效实验方法。

作者：马倩 博士