多种多样的阳离子磷脂

新冠疫情爆发后，mRNA相关技术获得了快速突破，多款mRNA新冠疫苗上市并展现出了相较于其他传统疫苗更高的保护率，使其逐渐成为研究宠儿。在mRNA疫苗中，一个核心要素就是构建一个mRNA的递送载体，而目前多通过脂质纳米粒（Lipidnanoparticle，LNP）来达到这一目的。

而LNP之所以可以作为递送mRNA的S要载体，S要原因就是得益于构建LNP时所使用的阳离子磷脂或可电离磷脂。因为在组装过程下，阳离子磷脂或可电离磷脂中带正电的头部基团可以与带负电的RNA磷酸骨干相互作用，通过静电吸附达到包载的目的。那么各种不同的阳离子磷脂其结构上又有什么相似和不同之处呢，今天小编就带大家了解一下。

早在1987年，研究者们就合成出了一种用于体外基因递送的阳离子磷脂DOTMA，用其制成的脂质体递送质粒DNA，包封率可达将近100%。后续大家熟悉的Lipofection体外转染试剂就是在此基础上构建的。图1中即为DOTMA的组成结构，可以看到其主要是由一个阳离子或可电离的头部基团、连接基团及疏水尾部组成。而且我们也可以根据3个组成基团的不同来区分不同的阳离子磷脂衍生物。

图1. 阳离子磷脂DOTMA的化学结构和相关磷脂衍生物的结构组成

首先，不同的疏水尾部结构可以影响磷脂的pKa值、亲脂性、相转变温度等，胆固醇衍生物或碳氢化合物链，甚至生育酚衍生物都可以作为脂类的疏水部分。烃尾一般在8~18个碳单元之间，可具有不同的不饱和度，同时没有对称性的要求。而且在某些配方中加入不饱和脂肪酸作为脂尾可以提高输送效率，这可能是由于它们的转变温度较低以及它们对提高膜流动性的影响。而常用的连接基团包括醚和酯、磷酸盐或膦酸酯连接基团、甘油型基团或多肽。氨基甲酸酯和酰胺也经常被用作连接基团，因为它们都是化学稳定和可生物降解的。酯和醚是化学稳定的可选连接基团。连接基团是可调节的，因为它们足够稳定，具有较高的循环稳定性，但可以在目标位点迅速降解，以促进RNA有效载荷的释放。而Z主要的头部基团则可以是季铵盐、胍基、咪唑鎓盐、吡啶盐等结构组成的阳离子磷脂，或是由伯胺和仲胺磷脂、叔胺基磷脂等组成的可电离磷脂，亦或是可由阳离子和阴离子基团共价连接组成的两性离子脂质。

随着研究的不断发展，越来越多的阳离子磷脂或可电离磷脂不断涌现，不断改善其在RNA递送上的各种问题，未来随着mRNA疫苗等相关技术的进一步普及，相信也会有更多的磷脂种类供研究者们选择。

参考文献：

1. Felgner, P. L., et al. Lipofection: a Highly Efficient, Lipid-Mediated DNA-Transfection Procedure. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1987, 84, 7413−7417.

2. Yuebao Zhang., et al. Lipids and Lipid Derivatives for RNA Delivery. Chem. Rev. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00244

3. Mahato, R. I. Water Insoluble and Soluble Lipids for Gene Delivery. Adv. Drug Delivery Rev. 2005, 57, 699−712.

纳米药物制备系统

应用范围：

了解更多信息请联系021-37827858或13818273779

点击以下链接，查看往期回顾

mRNA-LNP的结构到底是怎样的？

核酸脂质纳米粒（LNP）科普 —— 组成成分及作用

核酸脂质纳米粒科普——氮磷比计算

通过微流控技术GX、可放大的制备核酸脂质纳米粒

大小、结构不同的mRNA-LNP，细胞内的蛋白表达会不同吗？—— 粒径大小篇

mRNA体内递送载体有哪些？

NanoAssemblr制备的LNP实现对CRISPR-Cas9的GX递送