在小分子领域挖呀挖，高通量筛选技术助力“鸟枪换炮”

当下药物的发现方法主要有两种——基于靶标的药物发现（TDD）和基于细胞表型的药物发现（PDD）。TDD是对于某一个和疾病机理高度相关的特定靶点进行针对性药物设计的研发方式，而PDD则不依赖于靶标，是从化合物库中利用模型或者实验来筛选，找到能够达到药效的分子进行优化和开发，两者各有优缺点。TDD的优点在于靶点和机理已知，易于设计高通量的筛选试验，局限性在于可用靶标少，竞争大效率较低，将药效简化为单一靶点调控与实际上生命体调控的复杂性相矛盾。激酶抑制剂舒尼替尼和Nexavar就是基于这一策略研发的。

PDD的优势在于筛选出来的药物靶点直接和疾病生物学模型相关，可以发现多种靶标和作用机制，但其作用机制和靶标未知会给后续开发带来挑战，筛选靶点和验证需要进行大量的工作。基于PDD的药物研发案例是daclatasvir，在未知NS5A蛋白三维结构和作用机制的情况下，BMS通过高通量筛选方法筛选了百万数量级的化合物发现一个具有初步活性和选择性Hit，多次运用骨架迁越和药效团替换等优化，Z终抗丙肝病毒药物daclatasvir于2015年获得FDA批准上市。

随着分子生物学、结构生物学以及首个小分子靶向抑制剂伊布替尼（格列卫）的诞生，小分子药物的开发进入基于靶点的药物设计时代。现代小分子药物研发主要流程分为新化学实体发现、临床前研究、临床研究申请、临床研究、新药申请、批准上市、IV期临床研究。

其中，新化学实体发现是第一步，其S要目标是靶点发现（包括受体、酶、激素、因子、离子通道和蛋白间的相互作用等），可以通过从有效单体化合物着手发现，定量分析和比较研究在正常和疾病状态下蛋白质表达谱的改变，抑制细胞基因表达比较细胞表型的改变等途径实现。再进行筛选化合物库构建，这个库包含了大量化合物，需要设置适当的筛选条件，借助高通量筛选，可以确定多个有潜力的苗头化合物（Hit），再经过化学结构、药物性质优化、体外和体内评估后可以得到先导化合物（Lead），先导化合物再经过一系列优化，在药代动力学、毒理学、药效学等方面都表现良好，且有望成为一种有效的药物时就可以成为临床前候选化合物（PCC），后续需要经过系统的临床前研究和临床研究。

新药研发并非易事，其中如何找到更为优越的苗头化合物以为后续药物开发奠定基础成为关键一环。不过这一环节并不可控，且具有很大的随机性，需要进行大量的筛选。而在当下新药研发竞争加剧的背景下，利用高效的方法筛选出新药能够有效缩短新药发现过程，提升竞争优势。