【辉瑞新案例】收率提高24%，连续流制备有固体参与的消炎药CRA-680！

一、背景介绍

CRA-680是治疗炎症疾病的有前景的药物。它主要治疗以Th2细胞（CRTH2）上表达的趋化剂受体同源分子为靶点的炎症。

其合成通常是以化合物碘吲哚（化合物3，图1）和硼酸异喹诺酮酯（化合物4，图1）经Suzuki – Miyaura偶联反应得到化合物（化学物2，图1），经水解后获得。其中偶联反应在经过多种条件筛选后，以Pd2(dba)3, tBu3P·HBF4, K3PO4，正丁醇以及水体系可获得较高收率。

该反应物料是一种三相混合物。包括两种液体，除了作为固相存在的不溶性催化剂外，这两种液相仅部分可混溶。反应需要非常快速的反应加热和混合，这在釜式工艺中很难实现。

釜式小试中还发现该反应需在加完物料后快速地升温至70℃，其HPLC含量可达90%以上。进一步放大该偶联反应至公斤级以上，特意选用加热速度更快的蒸汽釜，Z终收率仅有56%。通过HPLC分析，其中杂质5和杂质6较多，同时含有一些其他杂质，如杂质7，8，9。

图1.CRA-680的合成反应

放大实验的失败促使作者对偶联反应进行了一次全面的重复实验，如下表所示，结果表明：

• 反应底物3和4在该催化剂及溶剂体系下，其稳定性都大大降低；

• 稍长时间的放置，均会发生明显地降解；

• 该反应须在反应底物迅速混合，快速升温的情况下，才能达到较好的反应效果，如下表中的B4、B8和C2。

  
  

表1：釜式工艺下工艺参数的筛选

上述实验结果表明，传统的釜式反应器不适合该反应的放大。美国辉瑞公司研发部的科学家，将目光转向了连续流反应技术，希望借助于连续流反应器技术高效传质和换热特点以及易于放大的特性，获得较好收率。

该研究发表在2022年11月的Org. Process Res. Dev. 上。

二、连续流工艺研究

图2. 连续流工艺流程图

如上图所示：作者首先将该反应中的底物分为两股物料，并对其稳定性进行了测试。

图3.A的热稳定性测试

图4.反应混合液的热稳定性测试

1. 进料方式及背压

通过进料泵将两股物料先泵至静态混合器中，然后输送至反应器中进行反应。考虑到反应的温度较为接近正丁醇与水形成的共沸物沸点，因此后端进行了背压处理。反应物料经背压阀出口，进入接收容器，取样进行检测。

2. 连续流工艺条件筛选

对反应温度、物料流速、物料配比等因素进行筛选后，Z终确定物料A流速120 ml/min，物料B流速40 ml/min，反应温度78℃，反应停留时间1.5 mins，即可获得底物3（100%转化），获得产物2 HPLC大于90%含量。

3. 连续流工艺与釜式放大工艺的比较

在此Z优条件下，作者进行了kg级放大，连续运行约115分钟，起始原料输入1.6公斤化合物3。收集反应液，HPLC收率达91%，分离产物收率达80%。

表2. 连续流工艺与釜式放大工艺的比较

三、研究小结

成功将连续流工艺应用到Suzuki – Miyaura偶联反应，并取得明显突破；

解决了该三相反应在釜式工艺中收率低、放大困难的问题；

通过优化连续流反应条件，使得其放大规模的收率提升至80%；

相较于釜式工艺56%的收率，提高了约24个百分点。

编者语】

Suzuki – Miyaura偶联反应是研究者经常用于构建C—C键的优先选择，但是该类型反应有如下需要注意的方面：

• 反应对氧气敏感，溶剂中溶解的少量氧气也可能导致硼酸自身偶联副产物的生成；所以要求反应设备密闭性要好，并通入惰性气体保护；

• 反应必须在碱存在下才能进行。但是碱性条件下，一些手性底物可能会发生消旋，或者发生羟醛缩合副反应。故对放反应物、溶剂和配体都要求精确控制用量。而且快速传质和换热有利于正反应的进行，减少副产物产生；

• 有固体参与的多相反应，连续流技术可以很好地解决传质、换热和放大的难题；

• 正如作者所考虑的，微通道反应非常适合此类反应。康宁反应器无缝放大的优势更有利于此类反应的工业化生产。欢迎您拨打4008-121-766联系康宁公司了解工艺开发或工业化生产。

参考文献：Res. Dev. 2022, 26, 12, 3283–3289