Avagacestat塞来西布 |CAS 1146699-66-2

Avagacestat (BMS-708163, BMS708163)，也称塞来西布，是具有口服活性的选择性γ-分泌酶(γ-secretase)抑制剂，抑制Aβ40和Aβ42产生，IC₅₀分别为0.3 nM和0.27 nM，Aβ在细胞基质聚积后具有很强的神经毒性作用。Avagacestat作用于Notch表现出低选择性，但效果好于LY450139，Avagacestat在临床上大剂量给药会导致Notch水解产生抑制进而表现出毒性。Avagacestat也抑制人重组CYP同工酶，IC₅₀为20 μM。

产品性质

运输和保存方法

冰袋运输。粉末直接保存于-20℃，有效期3年。建议分装后-20℃干燥保存，避免反复冻融。

注意事项

1. 为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。

2. 粉末溶解前请先短暂离心，以保证产品全在管底。

3. 请勿吸入、吞咽或者直接接触皮肤和眼睛。

4. 本产品仅用于科研用途，禁止用于人身上。

使用浓度

【具体使用浓度请参考相关文献，并根据自身实验条件（如实验目的，细胞种类，培养特性等）进行摸索和优化。】

使用方法（数据来自于公开发表的文献，仅供参考）

（一）细胞实验（体外实验）

与其对APP裂解的抑制效力相比，BMS-708163对Notch加工的抑制效力较弱，IC₅₀ = 58±23nM。^[1] BMS-708163 (10 μM)与吉非替尼联合减弱PC9/AB2细胞的集落生长，增加caspase 3活性和PARP的表达，并降低Ki-67的表达。BMS-708163诱导细胞凋亡并增强PC9/AB2细胞中G1期的细胞周期停滞，下调Notch1、HES1、PI3K和Akt的表达。^[3] 

（二）动物实验（体内实验）

鼠和犬长期口服BMS-708163明显降低脑，血浆，脑脊液中的Aβ40水平。^[1] 在肺癌移植瘤小鼠模型中，吉非替尼(3 mg/kg)和BMS-708163 (10 mg/kg)联合治疗抑制瘤体生长。^[3] 

参考文献

1. Gillman KW, et al. Letter Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2010 Mar 22;1(3):120-4.
2. Crump CJ, et al. BMS-708,163 targets presenilin and lacks notch-sparing activity. Biochemistry. 2012 Sep 18;51(37):7209-11.
3. Xie M, et al. γ Secretase inhibitor BMS-708163 reverses resistance to EGFR inhibitor via the PI3K/Akt pathway in lung cancer. J Cell Biochem. 2015 Jun;116(6):1019-27.
4. Borghys H, et al. A canine model to evaluate efficacy and safety of γ-secretase inhibitors and modulators. J Alzheimers Dis. 2012;28(4):809-22.

HB221114