肽合成中的差向异构化及应对策略

诱导差向异构化的因素，包括：

1.  羧基激活：在肽键形成过程中，羧基被激活为活性酯，可能诱导差向异构化。

2.  氨基酸结构：某些氨基酸（如苯丙氨酸、蛋氨酸）由于其结构特性，更容易发生差向异构化。

3.  碱的使用：在氨基酸激活和Fmoc脱保护过程中使用的碱可能促进差向异构化。

4.  立体因素和环状结构：环状肽的合成中，环的大小和立体因素可能影响差向异构化的发生。

5.  溶剂：溶剂的极性也可能影响差向异构化的程度。

一些抑制差向异构化的策略：

1. 耦联试剂的选择：不同的耦联试剂对差向异构化的影响不同。例如，HATU/HOAt耦联试剂在某些情况下比DCC/HOBt更易导致差向异构化。使用HOBt或Oxyma作为添加剂可以显著减少差向异构化。

2. 侧链保护基团：对于容易发生差向异构化的氨基酸（如组氨酸），使用特定的保护基团（如NAPOM）可以减少差向异构化。

3. 耦联策略：使用伪脯氨酸（pseudoproline）作为C末端保护基团，可以有效抑制差向异构化。

4. 物理方法辅助：如微波辅助合成技术，可以通过控制反应时间和温度来减少差向异构化。

5. 原生化学连接（Native Chemical Ligation, NCL）：通过肽硫酯与半胱氨酸肽的反应，避免了羧基激活步骤，从而减少了差向异构化。

文献中关于微波辅助合成减少差像异构化的研究成果