康宁AFR实现SBF的连续绿色生产——黄维院士团队解令海教授课题组的产业化研究进展

作者使用2-溴芴酮1a和苯基溴化镁2a作为模型化合物来评估各种反应参数，如温度、浓度和停留时间（图 3a）。

图3.  9-芳基芴-9-醇的连续流格氏反应

研究表明：

温度效应：连续流工艺在30~70°C下都提供了>99%的3a产率（图 3b）；

浓度效应：浓度从0.25M增加到0.4M，产率保持在>99%（图 3c），Z大限度地提高了溶剂的利用率，减少了 “三废” 的排放。这归因于康宁AFR（G1）的强大传热效应，使放热反应能够在更高的浓度下进行；

停留时间：当停留时间从48秒缩短到36秒时，产率仍可达到>99%，但24秒的产率仅为90%（图 3d）；

从工业角度来看，9-芳基芴-9-醇的连续流合成方法大大降低了原料成本（35%）、固体废物排放量（64%）和生产周期（86%），提高了生产效率，实现了绿色生产（图3e）。

随后，作者在相同的温度条件下进行间歇对照实验。结果显示，在15小时反应时间后SI₃（a）的产率仅为45%，延长反应时间后也没有改善。与之形成鲜明对比的是，在室温下使用连续流反应器仅36秒，就获得了>99%的3a产率。

表1. 连续流和分批方法生产1公斤3a的各种绿色指标

为了验证该工艺的稳健性和通用性，作者在各种底物上进行了测试（图5）。

• 芴酮和2,7-二溴芴酮与苯基溴化镁反应，分别生成产物3b(>99%)和3c(>99%)。

•  为了进一步证明该过程的普遍性，研究者用二苯甲酮取代了芴酮衍生物，这是一种反应性较低、空间位阻较大的非共轭体系。当停留时间延长到3分钟时，3d的产率达到90%。

• 此外，作者还测试了不同基团（甲基、乙基、甲氧基和辛基氧基）的格氏试剂与2a的反应，形成3e(>99%)、3f(>99%)、3g(>99%)和3h(84%）。

这些结果表明，各种底物和具有不同电子结构和空间位阻的格氏试剂在格氏反应中获得了较高的产率。因此，与间歇反应器相比，连续流合成的应用成功地提高了工艺的稳健性和通用性。

图6. SBF在连续流中的端到端合成路线

研究者通过连续流动技术将格氏反应和付克反应串联起来，成功实现了SBF的端到端合成。

值得一提的是，当格氏试剂2i的浓度为0.15M时，溶液完全溶解，产物3i以细颗粒(＜200um)的形式直接沉淀在微通道中，并流入收集瓶，产率为92%。然后，将3i与乙酸和盐酸在0.1M溶液中混合，并在室温下以60mL min^?1的流速泵入微通道，停留时间48s，使SBF的产率提高到>99%。使用连续流动系统估算目标产品SBF的生产率，并确定理论生产率为123 g· h^?1。

在康宁反应器上将格氏反应和付克反应串联起来，实现了SBF的端到端合成，反应器中流出的反应液直接旋蒸后即可得到粗产物，四氢呋喃的回收率达到了90%。此外后处理采用工业上常用的打浆技术，加入水打浆除去无机盐，过滤即可得到Z终产物，不仅操作简单，而且整个过程绿色高效。

• 本研究报道了在室温下使用微通道连续流工艺强化方法成功制备公斤级9-芳基-芴-9-醇，产率>99%。
  

• 连续流动工艺不仅在室温下将9-芳基芴-9-醇的产率从45%提高到>99%，而且还将停留时间从15小时显著缩短到36秒，同时实现了9-芳基-芴-9醇357 g·h^?1的高产率。

• 开发的连续流工艺实现了1.9747 kg·kg^?1的环境影响因子（E因子），在绿色、环保和成本效益高的条件下表现出强大的稳健性和无放大效应。

• 通过使用串联格氏反应和付克反应在室温下连续合成SBF，在连续流动中实现了123 g·h^?1的产率。

• 这一创新为SBF衍生物提供了一条高效的绿色连续工业化生产路线，对二芳基芴衍生物的商业应用具有重要意义。

致谢：

该研究工作得到了国家自然科学基金项目 (22071112, 22275098 and 62288102)、南京邮电大学有机电子与信息显示国家重点实验室项目(GDX2022010005和GZR2022010011)资助，以及中心（中国）伍辛军博士、苗兴亮工程师等人的售后支持。

参考文献：

DOI：https://doi.org/10.1039/D3GC03205A