前沿应用|低场时域核磁共振（LF- NMR）助力 3D 打印盐酸罗匹尼罗 DDS：基于 T-T图谱解析双向传质与药物释放

在制药领域，个性化医疗需求日益增长，3D 打印技术凭借可定制剂量、复杂结构成型等优势，成为口服药物递送系统（DDS）研发的重要方向，被称为 “printlets” 的 3D 打印口服制剂可通过熔融沉积建模（FDM）、选择性激光烧结（SLS）及 vat 光聚合（VPP）等多种方法制备，其中 VPP 技术（含立体光刻 SLA、掩膜立体光刻 MSLA、数字光处理 DLP）因高精度、高分辨率和高制造速度，在 DDS 领域极具应用前景。

然而，3D 打印 DDS 研发面临两大关键挑战。一方面，现有表征方法存在局限。传统表征技术如重量法（测水吸收、侵蚀）仅能分析静态结构，X 射线显微断层扫描（XmCT）虽能提供一定结构信息，但均无法捕捉药物释放过程中动态的传质现象，尤其是涉及双流动相（如水与低分子量液态聚合物）的界面作用；另一方面，3D 打印 DDS 的传质机制尚不明确。这类系统常包含固体交联聚合物（如聚乙二醇二丙烯酸酯 PEGDA）与液体流动相（如低分子量聚乙二醇 PEG），药物释放与 “水渗入 - PEG 渗出” 的双向传质过程紧密耦合，但该过程如何影响药物释放速率的具体机制尚未清晰。 

在本研究中，低场时域核磁共振技术是突破传统表征局限、揭示 3D 打印 DDS 传质机制与药物释放关联的关键，其核心价值体现在精准区分质子类型、量化动态传质及弥补其他技术短板三个方面，为研究提供了不可替代的分子水平证据。

图 1 是本研究通过 LF- NMR 技术获取的核心结果图，采用反转恢复IR - CPMG脉冲序列采集数据，经快速迭代收缩阈值算法（FISTA）分析得到。该图以二维热力图形式，直观呈现了 3D 打印 DDS 在未水合（as - printed，左列）与水合 24h（右列）两种状态下矩阵中不同质子池的分布与动态变化，是理解双流动相传质机制的关键可视化证据。

以下从基础信息、不同状态下的质子池特征、科学价值三方面进行详细解析。

图 1 按 4 种 PEGDA/PEG 质量比的制剂（F30/70、F50/50、F70/30、F90/10，从上至下排列）和 2 种状态（未水合、水合 24h，左右两列）分为 8 个子图，每个子图对应 1 种制剂的 1 种状态。所有样本均通过 MSLA 3D 打印制备，核心差异在于流动相（PEG 400）含量，F30/70 含最高 PEG（67.9% w/w），F90/10 含最低 PEG（9.7% w/w），通过这种变量设计，可清晰考察流动相含量对质子池动态变化的影响。

纵轴（T?，单位：秒，s）：代表纵向弛豫时间，反映质子与周围环境（如聚合物、溶剂）的能量交换速率，通常情况下，流动性越低的质子（如交联聚合物的束缚质子），T?越长。

横轴（T?，单位：毫秒，ms）：代表横向弛豫时间，反映质子间的自旋-自旋相互作用速率，流动性越低的质子（如半固态 PEG、束缚水），T?越短。

颜色梯度（右侧色标）：表示信号积分强度（单位：微伏，μV），颜色越深（如红色、橙色），对应质子池的含量越高；颜色越浅（如蓝色、紫色），含量越低。

未水合状态下，各制剂的核心差异体现在质子池 4（液态 PEG）的信号强度上。F30/70 因 PEG 含量最高，在 T?≈0.1 - 1s、T?≈100ms 处出现明显红色区域，积分强度占比达 50%（对应表 1 中 16.28μV），表明其液态 PEG 含量最高且流动性最强；F90/10 因 PEG 含量最低，质子池 4 的信号接近背景（蓝色），积分强度仅 2.51μV（表 1），且无质子池 3（半固态 PEG）信号，说明低 PEG 含量下，PEG 多被交联网络紧密束缚，自由流动性差。这一规律为后续分析水合过程中 PEG 渗出速率差异提供了重要初始依据，即初始自由 PEG 含量越高，后续渗出越快，水渗入空间越大。

水合 24h 后，矩阵处于药物释放稳态（大部分药物已释放，传质过程基本完成），图 1 右列的 T? - T?图谱与左列相比发生显著变化，核心特征是 “质子池 4（液态 PEG）消失，质子池 5（自由水）出现”，直观反映了 “PEG 渗出 - 水渗入” 的双向传质过程。