连续化学如何改变制药行业：2019-2023年专利技术解析（2）

β-内酰胺酶抑制剂Vaborbactam（瓦博巴克坦）的Matteson反应后续步骤采用连续流化学，提供了更好的二面体选择性、纯度、可重复性和产率，同时与批量过程相比，提高了生产率（图7）：

新冠药物Ensitrelvir（恩西特瑞韦）的关键中间体6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺（54）的合成通过连续流工艺实现高效区域选择性控制（图8）。

拓信达启东公司进一步开发连续流路径：以N-Boc-N'-甲基肼与2-氟-5-硝基苯甲醛（56）在乙醇中100°C下经微反应器（停留时间5 min）实现吲唑环构筑（收率82%），随后在2-丙醇中120°C连续脱Boc并甲基化，最终通过膦配体催化氢化（93%收率）获得54，完成48 kg规模生产，但NMR数据差异提示需进一步验证中间体结构一致性。

Amgen and Cytokinetics正在开发的特异性心脏肌球蛋白激活剂（Omecamtiv Mecarbil），旨在潜在治疗心力衰竭。

合成路线的最终脲化步骤通过连续流系统实现工艺强化：

• 第一步，苯胺60（0.5 M）与三光气（0.2 M，THF）在室温下于管式反应器中瞬时生成异氰酸酯62（React IR实时监测转化率>99%）；

• 第二步，与吡啶苯胺63（0.6 M，乙腈）在三级串联反应环中缩合（总停留时间8 min），通过溶剂置换（2-PrOH）及HCl成盐直接获得二盐酸水合物，总收率93%（较批次76%显著提升）；

该设计避免中间体苯基氨基甲酸酯（61）的分离，并消除批次中异氰酸酯局部过热导致的分解风险，实现200 L/h生产通量。

按需合成药物的能力将带来巨大的经济优势，因为它大大减少了生产的整体时间，从而最小化了生产和储存大量中间体和最终产品的需求。

神经肌肉阻滞剂（Cisatracurium Besylate）全连续流按需制造工艺， 可以解决该化合物在 25 °C 下的降解速率约为每月5%，在冷藏条件下为每年5%的痛点。

微型连续流设备集成多步反应与分离模块，能够快速小批量药物制备：

• 四氢罂粟碱（R-64）合成：3,4-二甲氧基苯乙酸（70）与高藜芦胺（71）在二氯甲烷中经微反应器（40°C，10 min）连续酰胺化，随后与POCl?在乙腈中120°C环化（7.5 min），再经NaBH?/MeOH流动还原（60°C，收率85%）；

• 双迈克尔加成：苯丙烯酸酯与（R-64）在乙酸中130°C连续反应（20 min，收率78%），通过液-液膜分离器实时移除副产物；

• 成盐与酯交换：甲基苯磺酸盐在THF中与1,5-戊二醇经分子筛填充柱连续脱水缩合（24 h，77%收率），最终膜结晶获得符合药典标准的无菌粉末。该工艺通过模块化反应-分离单元（总设备体积<1 m3）实现按需合成，彻底规避长期储存导致的药物降解问题。

从光化学到危险品处理，从工艺集约到按需生产，连续化学正在重塑制药行业的底层逻辑。随着Orkambi（Vertex）、 Prezista（Janssen）、Verzenio（Lilly）和Daurismo（Pfize r）等巨头将连续纳入商业化生产，这一技术不仅加速了药物开发的进程，还助力全球医药行业迈向绿色、安全与高效的新纪元。

•  流动化学反应和连续分离已成为制药行业从早期开发到成熟制造的重要加工模式；

• 流动化学具有诸多优势，包括更高的安全性、效率、简单的可扩展性、过程强度、较低的成本，以及能够实现批量模式中难以扩展的新合成路线；

• 流动化学规模较小和温度控制严格，也使得危险反应的处理更为安全；

• 流动化学通过缩短反应时间、串联反应以及在线整合反应、后处理和分离步骤，大大提高了过程自动化，为AI时代的制药过程提供可能。

参考文献：

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00438