连续化学如何改变制药行业：2019-2023年专利技术解析

图1. 三环[1.1.1.01,3 ]戊烷与1,2-二酮的流动光化学反应

Asymchem公司通过采用微通道流动反应器，实现了精准的温度控制（20-25°C）和短暂的停留时间（5-8.5分钟），并成功放大至1千克生产规模，使产率从传统釜式工艺的5%大幅提升至85%，同时避免了副产物的生成。

相比之下，传统釜式工艺在1千克规模下，需要在?30到?40°C的低温条件下进行反应，历时2?3天才能完成，且产率仅为5?10%。

图2. （R)-14的光化学消旋化的提议路径

反应过程如下：(R)-14在乙腈中与6当量DBU混合，在365 nm LED光照及30%氧气存在下氧化为吡啶中间体15；氧气置换为氮气后，进一步光照还原生成外消旋体rac-14，收率76%。

这个过程能避免高能耗的色谱分离，直接回收非目标对映体，提升原子经济性。

图3. 使用臭氧和二氧化氮对替卡格雷中间体进行硝化

图4. 法尼烯的环丙烷化流动过程

Givaudan公司创新性地将重氮甲烷的生成与环丙烷化反应耦合，通过多级流动反应器实时消耗危险中间体，避免其累积。该技术成功应用于法尼烯环丙烷化，产率稳定在78-82%，且无需储存危险品。

图5. 勃林格殷格翰化合物37的路线

图6. 呋唑 35 的连续过程

因此将化合物31至化合物37的合成过程开发为连续流工艺，将四步高能反应（如硝基氧化、脱水）无缝衔接，避免高能中间体的生成、累积和分离，溶剂用量减少60%，彻底消除爆炸风险。