理学：对乙酰氨基酚晶型的稳定相和亚稳态相

对乙酰氨基酚是一种对氨基苯酚电介质，于 1873 年在德国合成。

1893 年，von Mering 首次将对乙酰氨基酚用于医疗用途，1949 年，对乙酰氨基酚被证明是乙酰苯胺的活性代谢产物后，对乙酰氨基酚被正式用作解热镇痛药。

19世纪末，氨基比林与对乙酰氨基酚一起被广泛用作解热镇痛药。目前，世界卫生组织(WHO)将对乙酰氨基酚列为基本药物，对乙酰氨基酚与非甾体抗炎药的区别如下表所示：

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同质多晶是指一种化合物具有不同的晶体结构，但化学式相同。这种现象通常出现在作为候选药物的化合物中。每种晶型的分子堆积排列方式不同，导致它们表现出不同的物理化学性质，可能会影响活性药物成分的稳定性、工业特性和生物利用度。

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对乙酰氨基酚不同晶型的晶体结构信息

XRD-DSC评估对乙酰氨基酚

温度是影响物相的关键因素之一，如生活中水结冰冰融化成水，温度就是关键性的影响因素。理学开发了XRD仪器上使用的DSC附件，用于在 X 射线衍射仪上同时执行 XRD 和 DSC分析。它可以原位观测样品在温度影响下的变化，如晶体相变、样品脱水、熔化和凝固以及随之而来的晶体结构变化，从而有可能开展将物理性质和结构一一对应联系起来的研究。此外，使用二维探测器可以快速捕捉晶体结构的变化。

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上图是使用 SmartLab Studio II的XRD-DSC 插件分析了对乙酰氨基酚 I 型的 XRD-DSC 同步数据集。上半部分以纵轴表示热流和温度，横轴表示时间，下半部分表示每个温度下的二维衍射图像。

我们将 I 型对对乙酰氨基酚从室温加热到 190°C(第一次加热过程，第 1 次运行)，然后冷却到 -20°C，再加热到 190°C(第二次加热过程，第 2 次运行)。

从同时进行的 XRD-DSC 测量中获得的 DSC 图表显示，在第一次运行期间有一个吸热峰，在第二次运行期间有一个吸热峰和一个放热峰。

• 二维衍射图案在测量开始时显示出点状衍射斑点，表明粉末颗粒形成的是粗晶粒而不是细晶粒。虽然这里没有显示，但还是对二维图像进行了定性分析。分析是使用SmartLab StudioII中的粉末XRD插件进行的。该程序能够根据二维衍射图案中的信息，以线性方式显示每个2θ角度的德拜环，并自动将其转换为一维衍射图样。开始时，从定性分析的结果来看，粗晶粒粉末样品肯定是 I 型的。

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• 其次，2D衍射图像聚焦在每个热反应峰附近。在第一次运行期间观察到DSC图的吸热峰的170°C处，不再观察到最初观察到的衍射峰，并且确认了非晶衍射图案。因此，可以假设吸热反应是由于晶相的熔化引起的。

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• 在第二次运行期间，在样品冷却然后再次加热时观察到的76°C左右的放热峰，根据在76°C左右获得的2D衍射图像表明已经发生结晶。显示粗晶粒的衍射图的峰位与初始晶相的峰位不同，表明已经生长了不同于晶型I的晶相。

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• 进一步加热后，虽然热曲线没有变化，但二维衍射图在 115°C 左右发生了变化。

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对 76°C 和 115°C 附近的二维衍射图进行了定性分析。分析结果如下图所示。图的上部、中部和下部分别显示了二维衍射图、一维衍射图以及 CSD 数据库中记录的 晶型II 和 III 的衍射峰位置。

• 在第二次运行过程中，在 76°C 温度下发现了晶型II和III。

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• 而在115°C 左右温度下只发现了晶型 II。

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这表明，晶型 I 通过加热再结晶为晶型 II 和晶型 III。然后晶型 III 熔化或转变为晶型II，而晶型 II 则在 162°C 左右熔化。

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为了研究 76°C 附近热行为的细节（在该温度下同时观察到晶型II 和晶型 III），还在样品密封的情况下进行了 DSC 测量。

使用配备冷冻冷却装置的Thermoplus EVO3 DSCvesta2 测量DSC。

温度条件如下：以 5°C/min 的速度从 -30°C 加热到 200°C（第一个加热过程，第 1 次运行），然后以 50°C/min 的速度冷却到 -30°C，接着再次以 5°C/min 的速度加热到 200°C（第二个加热过程，第 2 次运行）。

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上图显示了 DSC 测量的结果。第 1 次 RUN 在 170 ℃ 处出现吸热峰，而第 2 次 RUN 在 75 ℃ 和 121 ℃ 处出现放热峰，随后在 158 ℃ 处出现吸热峰。第 1 次 RUN 和第 2 次 RUN 中样品的熔融温度不同，说明两个过程中的结晶相不同。这一结果也与 XRD-DSC 同步测试的结果一致，第 1 次 RUN 中 170 ℃ 处的吸热峰属于 I 型的熔点，而第 2 次 RUN 中 158 ℃ 处的吸热峰属于 II 型的熔点。第 2 次 RUN 在 75 ℃ 处的放热峰也在 XRD-DSC 同步测试中得到证实，是由于 II 型和 III 型结晶而引起的放热反应。

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换句话说，同时进行的 XRD-DSC 和使用密封坩埚的单个 DSC 的结果都清楚地表明，亚稳态相 III 型已经历了向更稳定相 II 型的相变。此外，为了详细检查 DSC 基线，上图显示了叠加了第 1 次运行和第 2 次运行结果的多倍放大图。DSC 基线包含有关晶体非晶化和玻璃化转变存在的重要信息。在图 6 中，第 1 次运行的 DSC 曲线显示为实线，第 2 次运行的 DSC 曲线显示为虚线。在 20°C 左右，第 1 次运行期间没有观察到基线偏移，但第 2 次运行期间观察到基线在吸热方向的明显偏移。

这表明样品的初始状态几乎是 100% 结晶，然后熔化，在冷却过程中变成无定形。同时进行的 XRD-DSC 测量结果并未证实玻璃化转变，但两种技术的结果都表明，晶型 II 和晶型 III 是在玻璃化转变后的接近温度下形成的。这表明这两种晶型的成核和生长机制可能相似。